N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-2-(pyridin-3-yl)quinazolin-4-amine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-2-(pyridin-3-yl)quinazolin-4-amine
• 英文别名: N-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)-2-(pyridin-3-yl)quinazolin-4-amine；N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-2-pyridin-3-ylquinazolin-4-amine
• 化学式: C₂₂H₁₈N₄
• 分子量: 338.412
• InChiKey: XXCCBJLQMRHXKM-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.14
• 拓扑面积：
  50.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-2-(pyridin-3-yl)quinazolin-4-amine 、 碘甲烷 在 sodium hydride 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 0.25h， 生成 N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-N-methyl-2-(pyridin-3-yl)quinazolin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  将喹唑啉调节剂从抑制剂转变为β-葡萄糖脑苷脂酶的活化剂。

  摘要：

  高雪氏病是一种溶酶体病，是由β-葡萄糖脑苷脂酶基因（GBA1和GCase）的突变引起的，这些突变也与帕金森氏病（PD）和弥漫性路易氏体痴呆的风险增加有关。先前的研究表明，突变的GCase蛋白会发生错误折叠和降解，因此，突变蛋白的稳定代表了突触核蛋白病的重要治疗策略。在这项工作中，我们提出了作为GCase抑制剂的喹唑啉化合物的构效关系（SAR）研究。出乎意料的是，我们发现这些抑制剂的N-甲基化将它们转化为GCase激活剂。一项系统的SAR研究进一步表明，替换喹唑啉衍生物连接基中的关键氧原子也有助于活性转换。PD患者衍生的成纤维细胞和多巴胺能中脑神经元用选定的化合物（9q）处理，该化合物部分稳定了GCase并提高了其活性。这些结果突出了PD和相关突触核蛋白病中非抑制性GCase调节剂的治疗性开发的新策略。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01294
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基茚 在 四(三苯基膦)钯 、 potassium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 21.0h， 生成 N-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-2-(pyridin-3-yl)quinazolin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  SUBSTITUTED QUINAZOLINE COMPOUNDS AND USES THEREOF FOR MODULATING GLUCOCEREBROSIDASE ACTIVITY

  摘要：

  公开了具有取代喹唑啉核心结构的新小分子，以及它们用于调节葡萄糖苷脂酶活性的用途。还公开了包含这些小分子或与小分子结合的激活葡萄糖苷脂酶的药物组合物，这些组合物可以用于治疗与葡萄糖苷脂酶活性相关的疾病或失调，包括神经系统疾病和失调，如戈谢病和帕金森病。

  公开号：

  US20170001976A1

文献信息

• β-Glucocerebrosidase Modulators Promote Dimerization of β-Glucocerebrosidase and Reveal an Allosteric Binding Site
  作者：Jianbin Zheng、Long Chen、Owen S. Skinner、Daniel Ysselstein、Jonathan Remis、Peter Lansbury、Renato Skerlj、Michael Mrosek、Ursula Heunisch、Stephan Krapp、Joel Charrow、Michael Schwake、Neil L. Kelleher、Richard B. Silverman、Dimitri Krainc

  DOI：10.1021/jacs.7b13003

  日期：2018.5.9

  (Lys346) and reveal an allosteric binding site. GCase dimerization was induced by our modulator binding, which was observed by native mass spectrometry, its crystal structure, and size exclusion chromatography with a multiangle light scattering detector. Finally, the dimer form was confirmed by negative staining transmission electron microscopy studies. Our newly discovered allosteric site and observed GCase

  β-葡萄糖脑苷脂酶 (GCase) 突变会导致戈谢病，并且是帕金森病的高危因素。小分子调节剂的实施是一种恢复易降解突变体 GCase 的正确折叠和溶酶体递送的策略。在这里，我们提出了一种有效的喹唑啉调节剂 JZ-4109，它可以稳定野生型和 N370S 突变型 GCase，并增加患者来源的成纤维细胞中的 GCase 丰度。然后，我们使用赖氨酸靶向灭活剂 (JZ-5029) 开发了一种共价修饰策略，用于体外机械研究。通过使用原生自上而下质谱，我们定位了两个潜在的共价修饰的赖氨酸。我们获得了第一个晶体结构，分辨率为 2.2 Å，具有共价结合的非亚氨基糖调节剂的 GCase，并且能够识别出精确的赖氨酸残基修饰 (Lys346) 并揭示了变构结合位点。GCase 二聚化是由我们的调节剂结合诱导的，这通过天然质谱法、其晶体结构和具有多角度光散射检测器的尺寸排阻色谱法观察到。最后，通过负染色透射电子显
• Design and Synthesis of Potent Quinazolines as Selective β-Glucocerebrosidase Modulators
  作者：Jianbin Zheng、Long Chen、Michael Schwake、Richard B. Silverman、Dimitri Krainc

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b00930

  日期：2016.9.22

  GCase. Rational design and a SAR study of this class of compounds led to a new series of quinazoline derivatives with single-digit nanomolar potency. These compounds were shown to selectively stabilize GCase when compared to other lysosomal enzymes and to increase N370S mutant GCase protein concentration and activity in cell assays. To the best of our knowledge, these molecules are the most potent noniminosugar

  高雪氏病是由β-葡萄糖脑苷脂酶（GBA1）基因突变引起的常见遗传病，该突变也与帕金森氏病和路易体痴呆的风险增加有关。折叠错误的突变型β-葡萄糖脑苷脂酶（GCase）的稳定代表突触核蛋白病中的重要治疗策略。在这里，我们报告了一类新型的GCase喹唑啉抑制剂，该抑制剂以高通量筛选获得，对野生型GCase具有中等效力。合理设计和此类化合物的SAR研究导致了一系列具有几位纳摩尔效价的喹唑啉衍生物。与其他溶酶体酶相比，这些化合物具有选择性地稳定GCase的作用，并且在细胞分析中可提高N370S突变体GCase的蛋白浓度和活性。据我们所知，
• Substituted quinazoline compounds and uses thereof for modulating glucocerebrosidase activity
  申请人：Northwestern University

  公开号：US10167270B2

  公开（公告）日：2019-01-01

  Disclosed are new small molecules having a substituted quinazoline core structure and the uses thereof for modulating glucocerebrosidase activity. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising the small molecules or activated glucocerebrosidase conjugated to the small molecules, which compositions may be administered in methods of treating diseases or disorders associated with glucocerebrosidase activity, including neurological diseases and disorders such as Gaucher's disease and Parkinson's disease.

  公开了具有取代的喹唑啉核心结构的新小分子及其在调节葡萄糖脑苷脂酶活性方面的用途。还公开了包含这些小分子或与这些小分子共轭的活化葡萄糖脑苷脂的药物组合物，这些组合物可用于治疗与葡萄糖脑苷脂活性有关的疾病或紊乱，包括神经系统疾病和紊乱，如戈谢病和帕金森病。
• [EN] SUBSTITUTED QUINAZOLINE COMPOUNDS AND USES THEREOF FOR MODULATING GLUCOCEREBROSIDASE ACTIVITY<br/>[FR] COMPOSÉS DE QUINAZOLINE SUBSTITUÉE ET LEURS UTILISATIONS POUR MODULER L'ACTIVITÉ DE LA GLUCOCÉRÉBROSIDASE
  申请人：UNIV NORTHWESTERN

  公开号：WO2017004405A1

  公开（公告）日：2017-01-05

  Disclosed are new small molecules having a substituted quinazoline core structure and the uses thereof for modulating glucocerebrosidase activity. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising the small molecules or activated glucocerebrosidase conjugated to the small molecules, which compositions may be administered in methods of treating diseases or disorders associated with glucocerebrosidase activity, including neurological diseases and disorders such as Gaucher' s disease and Parkinson's disease.