N-(3-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-(3-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide
• 英文别名: N-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1-(4-fluorophenyl)-2-oxopyridine-3-carboxamide
• 化学式: C₁₈H₁₂F₂N₂O₃
• 分子量: 342.302
• InChiKey: XQPZTWIAZKFQTF-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  69.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-bromo-1-(4-methoxybenzyl)-3-(3-morpholinopropyl)-1H-imidazo[4,5-h][1,6]naphthyridin-2(3H)-one 、 N-(3-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide 在 potassium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.0h， 以74%的产率得到N-(3-fluoro-4-(1-(4-methoxybenzyl)-3-(3-morpholinopropyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-h][1,6]naphthyridin-5-yloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  通过机制指导的结构优化发现有效的1 H-咪唑并[4,5 - b ]吡啶基c-Met激酶抑制剂

  摘要：

  从我们先前鉴定的带有1 H-咪唑并[4,5- h ] [1,6]萘啶-2（3 H）-一个支架的新型c-Met激酶抑制剂开始，进行了全面的结构探索以提供最佳结合由酶抑制机制指导的进一步开发的母题。第一轮SAR研究选择了两个具有1,8-和3,5-二取代模式的咪唑并萘啶酮框架，分别作为I类和II类c-Met激酶抑制剂。通过截短咪唑并萘啶酮核心并掺入N对II型抑制剂进行进一步的结构优化-苯基环丙烷-1,1-二甲酰胺酰胺药效基团导致发现了新型的基于咪唑并吡啶的c-Met激酶抑制剂，显示出纳摩尔酶抑制活性并提高了Met激酶的选择性。更重要的是，新型化学型c-Met激酶抑制剂在亚微摩尔浓度下可有效抑制Met磷酸化及其下游信号以及Met依赖性EBC-1人肺癌细胞的增殖。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2014.11.070
• 作为产物：
  描述：

  methyl 1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylate 在 氯化亚砜 、 potassium carbonate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 N-(3-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  通过机制指导的结构优化发现有效的1 H-咪唑并[4,5 - b ]吡啶基c-Met激酶抑制剂

  摘要：

  从我们先前鉴定的带有1 H-咪唑并[4,5- h ] [1,6]萘啶-2（3 H）-一个支架的新型c-Met激酶抑制剂开始，进行了全面的结构探索以提供最佳结合由酶抑制机制指导的进一步开发的母题。第一轮SAR研究选择了两个具有1,8-和3,5-二取代模式的咪唑并萘啶酮框架，分别作为I类和II类c-Met激酶抑制剂。通过截短咪唑并萘啶酮核心并掺入N对II型抑制剂进行进一步的结构优化-苯基环丙烷-1,1-二甲酰胺酰胺药效基团导致发现了新型的基于咪唑并吡啶的c-Met激酶抑制剂，显示出纳摩尔酶抑制活性并提高了Met激酶的选择性。更重要的是，新型化学型c-Met激酶抑制剂在亚微摩尔浓度下可有效抑制Met磷酸化及其下游信号以及Met依赖性EBC-1人肺癌细胞的增殖。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2014.11.070

文献信息

• PYRIDO-AZAHETERECYDIC COMPOUND AND PREPARATION METHOD AND USE THEREOF
  申请人：SHANGHAI INSTITUTE OF MATERIA MEDICA, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES

  公开号：US20180244667A1

  公开（公告）日：2018-08-30

  The present invention discloses a pyrido-azacyclic compound represented by formula I, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, a preparation process thereof and a composition comprising the compound, and a use thereof as a multi-target protein kinase inhibitor in the preparation of a medicament for the treatment of diseases that are associated with protein kinase, especially c-Met, such as cancer and the like. The compound represented by formula I has potent inhibitory activity on tumor cells with overexpression of c-Met kinase, can effectively target c-Met-mediated signaling pathway, and can be used in the treatment of diseases such as cancer and the like that is caused by the overexpression of c-Met kinase.

  本发明公开了一种由式I表示的吡啶基-氮杂环化合物，其异构体，其药学上可接受的盐或溶剂，其制备方法以及包含该化合物的组合物，并将其用作多靶点蛋白激酶抑制剂，用于制备治疗与蛋白激酶（尤其是c-Met）相关的疾病的药物，例如癌症等。式I表示的化合物对过表达c-Met激酶的肿瘤细胞具有强大的抑制活性，可以有效靶向c-Met介导的信号通路，并可用于治疗由c-Met激酶过表达引起的癌症等疾病。
• Pyrido-azaheterecydic compound and preparation method and use thereof
  申请人：SHANGHAI INSTITUTE OF MATERIA MEDICA, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES

  公开号：US10710996B2

  公开（公告）日：2020-07-14

  The present invention discloses a pyrido-azacyclic compound represented by formula I, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, a preparation process thereof and a composition comprising the compound, and a use thereof as a multi-target protein kinase inhibitor in the preparation of a medicament for the treatment of diseases that are associated with protein kinase, especially c-Met, such as cancer and the like. The compound represented by formula I has potent inhibitory activity on tumor cells with overexpression of c-Met kinase, can effectively target c-Met-mediated signaling pathway, and can be used in the treatment of diseases such as cancer and the like that is caused by the overexpression of c-Met kinase.

  本发明公开了一种式I代表的吡啶-氮杂环化合物、其异构体、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶液、其制备工艺和包含该化合物的组合物，以及其作为多靶点蛋白激酶抑制剂在制备治疗与蛋白激酶，特别是c-Met相关的疾病（如癌症等）的药物中的用途。式 I 所代表的化合物对 c-Met 激酶过表达的肿瘤细胞具有强效抑制活性，可有效靶向 c-Met 介导的信号通路，可用于治疗 c-Met 激酶过表达引起的癌症等疾病。
• [EN] PYRIDO-AZAHETERECYDIC COMPOUND AND PREPARATION METHOD AND USE THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉ PYRIDO-AZAHÉTÉROCYCLIQUE, ET PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET UTILISATION CORRESPONDANTS<br/>[ZH] 一种吡啶并氮杂环化合物及其制备方法和用途
  申请人：SHANGHAI INST MATERIA MEDICA CAS

  公开号：WO2016184434A1

  公开（公告）日：2016-11-24

  本发明公开了一种如下通式I所示的吡啶并氮杂环化合物、其异构体及药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其制备方法以及包含所述化合物的组合物，以及作为多靶点蛋白激酶抑制剂在制备用于治疗肿瘤疾病等与蛋白激酶特别是c-Met有关的疾病的药物中的用途。通式I表示的化合物对c-Met激酶高表达的肿瘤细胞有高效的抑制活性，能够有效的靶向c-Met介导的信号通路，能够用于与c-Met激酶过度表达引起的肿瘤等相关疾病的治疗。
• [EN] NOVEL BICYCLIC UREA COMPOUNDS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS D'URÉE BICYCLIQUE
  申请人：MERCK PATENT GMBH

  公开号：WO2011017142A1

  公开（公告）日：2011-02-10

  The invention provides novel substituted azaheterocyclic compounds according to Formula (I), their manufacture and use for the treatment of hyperproliferative diseases, such as cancer.
• Discovery of potent 1H-imidazo[4,5-b]pyridine-based c-Met kinase inhibitors via mechanism-directed structural optimization
  作者：Xiao-De An、Hongyan Liu、Zhong-Liang Xu、Yi Jin、Xia Peng、Ying-Ming Yao、Meiyu Geng、Ya-Qiu Long

  DOI：10.1016/j.bmcl.2014.11.070

  日期：2015.2

  structural optimization on type II inhibitors by truncation of the imidazonaphthyridinone core and incorporation of an N-phenyl cyclopropane-1,1-dicarboxamide pharmacophore led to the discovery of novel imidazopyridine-based c-Met kinase inhibitors, displaying nanomolar enzyme inhibitory activity and improved Met kinase selectivity. More significantly, the new chemotype c-Met kinase inhibitors effectively

  从我们先前鉴定的带有1 H-咪唑并[4,5- h ] [1,6]萘啶-2（3 H）-一个支架的新型c-Met激酶抑制剂开始，进行了全面的结构探索以提供最佳结合由酶抑制机制指导的进一步开发的母题。第一轮SAR研究选择了两个具有1,8-和3,5-二取代模式的咪唑并萘啶酮框架，分别作为I类和II类c-Met激酶抑制剂。通过截短咪唑并萘啶酮核心并掺入N对II型抑制剂进行进一步的结构优化-苯基环丙烷-1,1-二甲酰胺酰胺药效基团导致发现了新型的基于咪唑并吡啶的c-Met激酶抑制剂，显示出纳摩尔酶抑制活性并提高了Met激酶的选择性。更重要的是，新型化学型c-Met激酶抑制剂在亚微摩尔浓度下可有效抑制Met磷酸化及其下游信号以及Met依赖性EBC-1人肺癌细胞的增殖。