N-([1,1'-biphenyl]-2-yl)-8-(4-(pyridin-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)octanamide | 1202580-59-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-([1,1'-biphenyl]-2-yl)-8-(4-(pyridin-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)octanamide
• 英文别名: N-[1,1']-biphenyl-2-yl-8-[4-(3-pyridinyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]octanamide；GPP78；N-(2-phenylphenyl)-8-(4-pyridin-3-yltriazol-1-yl)octanamide
• CAS: 1202580-59-3
• 化学式: C₂₇H₂₉N₅O
• 分子量: 439.56
• InChiKey: SJOLTIOPWDLDEB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.15±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF：10 mg/ml； DMSO：10 mg/ml； DMSO:PBS(pH 7.2)(1:3)：0.25 mg/ml；乙醇：10 mg/ml

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  72.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

制备方法与用途

生物活性

GPP78 (CAY10618) 是一种有效的烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nampt）抑制剂，对 NAD 消耗的 IC50 值为 3 nM。GPP78 可通过诱导自噬对神经母细胞瘤细胞 SH-SY5Y 产生毒性，IC50 值为 3.8 nM。研究表明 GPP78 具有抗癌和抗炎作用。

靶点

• Nampt
• 自噬

体外研究

GPP78（CAY10618，简称 Compound 8）在 10 nM 浓度下处理 SH-SY5Y 细胞 24 至 40 小时后，观察到 LC3-II 的点状染色和自噬溶酶体的形成。LC3-II 是一种膜结合蛋白，并存在于自噬小体中。

GPP78 对大多数细胞系具有抑制生长的作用，在从白血病、肺部、中枢神经系统（CNS）、结肠、黑色素瘤、卵巢、肾和前列腺癌衍生的细胞系中表现出纳摩尔级别的半数抑制浓度 (GI50)。在黑色素瘤细胞系中，GPP78 显示出真正的细胞毒性，在其他细胞系中主要表现为细胞增殖抑制。

蛋白印迹分析

• 细胞株：SH-SY5Y 细胞
• 浓度：10 nM
• 孵育时间：24 小时、40 小时
• 结果：观察到 LC3-II 的点状染色以及自噬溶酶体的形成

体内研究

GPP78（10 mg/kg，腹腔注射，每日一次，在脊髓损伤 (SCI) 后 1 小时或 6 小时给药，持续 19 天，成年雄性 CD1 小鼠）处理显著减轻了 SCI 小鼠的脊髓创伤严重程度。研究结果显示：

• 动物模型：25-30 g 成年雄性 CD1 小鼠（带脊髓损伤 (SCI)）
• 剂量：10 mg/kg
• 给药方式：腹腔注射，每日一次，在 SCI 后 1 小时或 6 小时给药，共持续 19 天
• 结果：显著减轻了与 SCI 相关的脱髓鞘现象，并显著改善了由 SCI 引起的功能障碍。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  8-溴辛酸 在 sodium azide 、 copper(ll) sulfate pentahydrate 、 sodium ascorbate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 56.0h， 生成 N-([1,1'-biphenyl]-2-yl)-8-(4-(pyridin-3-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)octanamide
  参考文献：
  名称：

  具有潜力的体外和体内抗肿瘤活性的有效烟酰胺磷酸核糖基转移酶抑制剂的基于结构的设计。

  摘要：

  烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）的抑制作用有可能直接限制癌细胞中NAD的产生，是治疗癌症的有效策略。使用基于结构的策略，我们设计了一类新型的NAMPT强效小分子抑制剂。几种设计的化合物在体外显示出有希望的抗增殖活性。（E）-N-（5-（（4-（（（（2-（1 H-吲哚-3-基）乙基）（异丙基氨基）甲基）苯基）氨基）戊基）-3-（吡啶基-3带有吲哚部分的30-基）丙烯酰胺的IC 50为25.3 nM，可与NAMPT蛋白结合，并且在纳摩尔范围内表现出对几种癌细胞系的有希望的抑制活性（MCF-7 GI 50= 0.13 nM；MDA-MB-231 GI 50 = 0.15 nM）。三阴性乳腺癌是最恶性的乳腺癌亚型，目前尚无有效的靶向治疗方法。在原位MDA-MB-231三阴性乳腺癌异种移植肿瘤模型中，实现了化合物30的显着抗肿瘤功效（TGI为73.8％）。本文报道了有希望的抑制NAMPT的先导分子，可作为进一步研究的基础。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b00324

文献信息

• A Novel Potent Nicotinamide Phosphoribosyltransferase Inhibitor Synthesized via Click Chemistry
  作者：Giampiero Colombano、Cristina Travelli、Ubaldina Galli、Antonio Caldarelli、Maria Giovanna Chini、Pier Luigi Canonico、Giovanni Sorba、Giuseppe Bifulco、Gian Cesare Tron、Armando A. Genazzani

  DOI：10.1021/jm9010669

  日期：2010.1.28

  The inhibition of NAD synthesis or salvage pathways has been proposed as a novel target for antitumoral drugs. Two molecules with this mechanism of action are at present undergoing clinical trials. In searching for similar novel molecules, we exploited copper-catalyzed [3 + 2] cycloaddition between azides and alkynes (click chemistry) to synthesize 185 novel analogues. The most promising compound displays an IC50 for cytotoxicity in vitro of 3.8 +/- 0.3 nM and an IC50 for NAD depletion of 3.0 +/- 0.4 nM. Herein, we strengthen previous data suggesting that this class of compounds induces autophagic cell death. In addition to characterizing this compound and providing a rationale via molecular docking, we reinforce the excellent potential of click chemistry for rapidly generating structure-activity relationships and for drug screening.
• Identification of PPM1D mutations as a novel biomarker for NAMPTi sensitivity
  申请人：YALE UNIVERSITY

  公开号：US20210369681A1

  公开（公告）日：2021-12-02

  The present invention provides a method of treating cancer in a subject, the method comprising administering to the subject at least one nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) inhibitor, thereby treating the cancer, wherein protein phosphatase Mg 2+ /Mn 2+ dependent 1D (PPM1D) is elevated in the cancer.
• COMPOUNDS, COMPOSITIONS, METHODS, AND USES FOR TREATING LEPTIN RESISTANCE, OBESITY, DIABETES MELLITUS AND METABOLIC SYNDROME
  申请人：Hurt Clarence

  公开号：US20210324031A1

  公开（公告）日：2021-10-21

  Novel leptin and leptin-fusion protein-small molecule drug conjugates are disclosed, where conjugation takes place through the use of cleavable and non-cleavable linkers. The small molecules chemically linked to the protein carrier are imported into the specific leptin-responsive target tissue or cell through receptor-mediated endocytosis and released from the carrier protein through enzymatic cleavage of the linker-drug moiety or through lysosomal degradation of the carrier protein. Free drug then act to modify leptin receptor-triggered biochemical pathways that are altered in conditions of leptin-resistance. Drug will correct altered pathway allowing resensitization of receptor signaling. This can greatly aid in the resolution of pathologies either initiated at the onset of leptin resistance or exacerbated by it.
• INHIBITORS OF SARM1 IN COMBINATION WITH NEURO-PROTECTIVE AGENTS
  申请人：Disarm Therapeutics, Inc.

  公开号：US20220008405A1

  公开（公告）日：2022-01-13

  The present disclosure relates to methods of treating neurodegeneration and neurodegenerative diseases comprising administering to a subject in need thereof a combination of a SARM1 inhibitor and a neuroprotective agent.
• [EN] INTERFERON SIGNALING AS A CANCER BIOMARKER<br/>[FR] SIGNALISATION DE L'INTERFÉRON EN TANT QUE BIOMARQUEUR DU CANCER
  申请人：UNIV CALIFORNIA

  公开号：WO2021102420A1

  公开（公告）日：2021-05-27

  The disclosure provides, inter alia, methods of treating cancer with ATR kinase inhibitors and/or NAMPT inhibitors, including, for example, methods of treating cancers that have an increased level of interferon or interferon signaling pathway activity. Provided herein are methods of treating cancer in a patient in need thereof comprising determining the level of IFN or IFN signaling pathway activity in a sample obtained from a patient; and administering to the patient an effective amount of an ATR kinase inhibitor and/or a NAMPT inhibitor.