N-(4-methyl-3-((4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-4-(vinylsulfonamidomethyl)benzamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-(4-methyl-3-((4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-4-(vinylsulfonamidomethyl)benzamide
• 英文别名: (4-methyl-3-N-((4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-4-(3-(methylvinyl)sulfonamide)benzamide；4-[(ethenylsulfonylamino)methyl]-N-[4-methyl-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]phenyl]benzamide
• 化学式: C₂₆H₂₄N₆O₃S
• 分子量: 500.581
• InChiKey: IQIXHSHAHFVTQP-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.08
• 拓扑面积：
  134
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-氯甲基苯甲酰氯 在 sodium azide 、 palladium on activated charcoal 、 氢气 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 N-(4-methyl-3-((4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)-4-(vinylsulfonamidomethyl)benzamide
  参考文献：
  名称：

  4-（（N-（2-（二甲基氨基）乙基）丙烯酰胺基）甲基）-N-（4-甲基-3-（（4-（吡啶-3-基）嘧啶-2-基）氨基）苯基的发现苯甲酰胺（CHMFL-PDGFR-159）作为高选择性的II型PDGFRα激酶抑制剂，可抑制PDGFRα驱动慢性嗜酸性粒细胞白血病。

  摘要：

  通过探索由DFG移出非活性构象而产生的非高度保守的变构疏水口袋，我们发现了一种高度选择性的II型PDGFRα激酶抑制剂15i（CHMFL-PDGFRα-159），对纯化的PDGFRα（IC50）具有很强的效力：132 nM），但结构上不相似的PDGFRβ，ABL，c-KIT和VEGFR2激酶。此外，它在KINOMEscan分析中的468个激酶/突变体中浓度为1μM时，显示出高选择性（S评分（10）= 0.02）。与PDGFRα配合的15i的X射线晶体结构在变构疏水口袋中显示出独特的结合特征，这可能有助于扩大II型激酶抑制剂的多样性。化合物15i通过强烈阻断PDGFRα介导的信号通路，阻止细胞周期进程并诱导凋亡，有效抑制PDGFRα驱动慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）细胞系EOL-1的增殖。此外，化合物15i在异种移植模型中有效地抑制了EOL-1肿瘤的进展，并提高了移植瘤模型中的存活率。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2018.03.003

文献信息

• 一种新型结构的激酶抑制剂
  申请人：合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司

  公开号：CN104844566B

  公开（公告）日：2018-05-18

  本发明提供一种新型激酶抑制剂式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物、组合药物或前药。这些化合物单独与至少一种另外的治疗剂联合可用于预防或治疗由酪氨酸激酶活性调节的或者受其影响的或者其中涉及酪氨酸激酶活性的疾病、障碍或病症、自身免疫性疾病，尤其是癌症和其它的细胞增殖性疾病。
• Discovery of 4-((N-(2-(dimethylamino)ethyl)acrylamido)methyl)-N-(4-methyl-3-((4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)benzamide (CHMFL-PDGFR-159) as a highly selective type II PDGFRα kinase inhibitor for PDGFRα driving chronic eosinophilic leukemia
  作者：Qiang Wang、Feiyang Liu、Shuang Qi、Ziping Qi、Xiao-E. Yan、Beilei Wang、Aoli Wang、Wei Wang、Cheng Chen、Xiaochuan Liu、Zongru Jiang、Zhenquan Hu、Li Wang、Wenchao Wang、Tao Ren、Shanchun Zhang、Cai-Hong Yun、Qingsong Liu、Jing Liu

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.03.003

  日期：2018.4

  selectivity profile (S score (10) = 0.02) at the concentration of 1 μM among 468 kinases/mutants in the KINOMEscan profiling. X-ray crystal structure of 15i in complex with PDGFRα revealed a distinct binding feature in the allosteric hydrophobic pocket which might help to expand the diversity of type II kinase inhibitors. Compound 15i potently inhibited the proliferation of PDGFRα driving Chronic Eosinophilic

  通过探索由DFG移出非活性构象而产生的非高度保守的变构疏水口袋，我们发现了一种高度选择性的II型PDGFRα激酶抑制剂15i（CHMFL-PDGFRα-159），对纯化的PDGFRα（IC50）具有很强的效力：132 nM），但结构上不相似的PDGFRβ，ABL，c-KIT和VEGFR2激酶。此外，它在KINOMEscan分析中的468个激酶/突变体中浓度为1μM时，显示出高选择性（S评分（10）= 0.02）。与PDGFRα配合的15i的X射线晶体结构在变构疏水口袋中显示出独特的结合特征，这可能有助于扩大II型激酶抑制剂的多样性。化合物15i通过强烈阻断PDGFRα介导的信号通路，阻止细胞周期进程并诱导凋亡，有效抑制PDGFRα驱动慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）细胞系EOL-1的增殖。此外，化合物15i在异种移植模型中有效地抑制了EOL-1肿瘤的进展，并提高了移植瘤模型中的存活率。