methyl 1-(3-chlorophenyl)pyrrolidine-3-carboxylate | 1422385-97-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: methyl 1-(3-chlorophenyl)pyrrolidine-3-carboxylate
• 英文别名: Methyl 1-(3-chlorophenyl)pyrrolidine-3-carboxylate
• CAS: 1422385-97-4
• 化学式: C₁₂H₁₄ClNO₂
• 分子量: 239.702
• InChiKey: YQNAUGYENARGLY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  348.9±37.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.238±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  29.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 1-(3-chlorophenyl)pyrrolidine-3-carboxylate 在 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 methyl N-[(10R,14S)-14-[1-(3-chlorophenyl)pyrrolidine-3-amido]-10-methyl-9-oxo-8,16-diazatricyclo[13.3.1.0^2,7]nonadeca-1(19),2(7),3,5,15,17-hexaen-5-yl]carbamate bis-trifluoroacetic acid salt
  参考文献：
  名称：

  XIa的强效，口服生物利用度和有效大环抑制剂。发现基于苯基的大环具有苯基苯甲酰胺P1基团。

  摘要：

  XIa因子（FXIa）抑制剂是有前途的新型抗凝剂，在临床前血栓形成模型中显示出优异的疗效，对止血的影响极小。有效和选择性的FXIa抑制剂的口服生物利用性的发现一直是一个挑战。在这里，我们描述了基于咪唑的大环系列的优化以及我们在应对这一挑战方面的初步进展。着眼于取代咪唑支架和设计新的P1基团的两管齐下的策略导致发现了有效的，口服可生物利用的基于吡啶的大环FXIa抑制剂。此外，具有苯基咪唑羧酰胺P1的基于吡啶的大环化合物19在兔血栓形成模型中对相关的凝血酶表现出优异的选择性，并显示出抗血栓形成的功效。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01768
• 作为产物：
  描述：

  衣康酸 在 氯化亚砜 、 硼烷四氢呋喃络合物 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 17.83h， 生成 methyl 1-(3-chlorophenyl)pyrrolidine-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  XIa的强效，口服生物利用度和有效大环抑制剂。发现基于苯基的大环具有苯基苯甲酰胺P1基团。

  摘要：

  XIa因子（FXIa）抑制剂是有前途的新型抗凝剂，在临床前血栓形成模型中显示出优异的疗效，对止血的影响极小。有效和选择性的FXIa抑制剂的口服生物利用性的发现一直是一个挑战。在这里，我们描述了基于咪唑的大环系列的优化以及我们在应对这一挑战方面的初步进展。着眼于取代咪唑支架和设计新的P1基团的两管齐下的策略导致发现了有效的，口服可生物利用的基于吡啶的大环FXIa抑制剂。此外，具有苯基咪唑羧酰胺P1的基于吡啶的大环化合物19在兔血栓形成模型中对相关的凝血酶表现出优异的选择性，并显示出抗血栓形成的功效。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01768

文献信息

• [EN] NOVEL MACROCYCLES AS FACTOR XIA INHIBITORS<br/>[FR] NOUVEAUX MACROCYCLES EN TANT QU'INHIBITEURS DU FACTEUR XIA
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2013022818A1

  公开（公告）日：2013-02-14

  The present invention provides compounds of Formula (Ia): or a stereoisomer, a tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds are selective factor XIa inhibitors or dual inhibitors of FXIa and plasma kallikrein. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating thromboembolic and/or inflammatory disorders using the same.

  本发明提供了化合物的公式(Ia)：或其立体异构体、互变异构体或药用可接受盐，其中所有变量如本文所定义。这些化合物是选择性因子XIa抑制剂或FXIa和血浆激肽原的双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用它们治疗血栓栓塞和/或炎症性疾病的方法。
• [EN] TETRAHYDROISOQUINOLINES CONTAINING SUBSTITUTED AZOLES AS FACTOR XIA INHIBITORS<br/>[FR] TÉTRAHYDROISOQUINOLINES COMPRENANT DES AZOLES SUBSTITUÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DU FACTEUR XIA
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2014160668A1

  公开（公告）日：2014-10-02

  The present invention provides compounds of Formula (I), or stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds are selective factor XIa inhibitors or dual inhibitors of FXIa and plasma kallikrein. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating thromboembolic and/or inflammatory disorders using the same.

  本发明提供了式（I）的化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。这些化合物是选择性因子XIa抑制剂或FXIa和血浆激肽酶的双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用它们治疗血栓栓塞和/或炎症性疾病的方法。
• Transition Metal-Catalysed Intramolecular Carbenoid C−H Insertion for Pyrrolidine Formation by Decomposition of α-Diazoesters
  作者：Daniel Solé、Arianna Amenta、Francesco Mariani、M.-Lluïsa Bennasar、Israel Fernández

  DOI：10.1002/adsc.201700840

  日期：2017.10.25

  and Ru(II)‐catalysed C(sp3)−H insertions differs considerably from that typically proposed for the Rh(II)‐catalysed transformation. Whereas the Pd(0)‐catalysed reaction involves a Pd‐mediated 1,5‐H migration from the C(sp3)−H bond to the carbenoid carbon atom leading to the formal oxidation of the transition metal, a Ru(II)‐promoted Mannich type reaction involving a zwitterionic intermediate seems to

  在过渡金属催化的α-重氮酸酯的分子内类碳氢化合物CH插入导致吡咯烷的过程中，已经探索了基于Pd，Rh（II）和Ru（II）的催化剂的使用。尽管反应的结果高度依赖于底物，但通常可以通过适当的催化剂选择来控制该过程对吡咯烷的化学选择性。在促进邻位取代苯胺的C（sp 3）-H插入过程中，Pd（0）-催化剂与[Rh（Ph 3 CCO 2）2 ] 2一样有效。相反，对于带有间位和对位的苯胺Rh（II）催化剂可提供最佳的化学选择性和反应产率。另一方面，[Ru（p- cymene）Cl 2 ] 2是N-苄基-N-苯基与N，N-二苄基α-重氮酸酯插入反应的最有效催化剂，而C（sp 3仅通过[Rh（Ph 3 CCO 2）2 ] 2可以促进N-苄基磺酰胺底物的）-H插入。根据密度泛函理论（DFT）计算，Pd（0）和Ru（II）催化的C（sp3）-H插入与Rh（II）催化的转化通常建议的有很大不同。Pd（0）催化的反应涉及Pd介导的1
• Palladium-Catalyzed Intramolecular Carbene Insertion into C(sp³ )−H Bonds
  作者：Daniel Solé、Francesco Mariani、M.-Lluïsa Bennasar、Israel Fernández

  DOI：10.1002/anie.201602020

  日期：2016.5.23

  palladium‐catalyzed carbene insertion into C(sp3)−H bonds leading to pyrrolidines was developed. The coupling reaction can be catalyzed by both Pd0 and PdII, is regioselective, and shows a broad functional group tolerance. This reaction is the first example of palladium‐catalyzed C(sp3)−C(sp3) bond assembly starting from diazocarbonyl compounds. DFT calculations revealed that this direct C(sp3)−H bond functionalization

  开发了钯催化的卡宾插入C（sp 3）-H键导致吡咯烷。偶合反应可被Pd 0和Pd II催化，具有区域选择性，并显示出宽泛的官能团耐受性。该反应是从重氮羰基化合物开始的钯催化的C（sp 3）-C（sp 3）键组装的第一个例子。DFT计算表明，这种直接的C（sp 3）-H键官能化反应涉及前所未有的一致的金属化-去质子化步骤。
• NOVEL MACROCYCLES AS FACTOR XIA INHIBITORS
  申请人：Pinto Donald J. P.

  公开号：US20140221338A1

  公开（公告）日：2014-08-07

  The present invention provides compounds of Formula (Ia): or a stereoisomer, a tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein all the variables are as defined herein. These compounds are selective factor XIa inhibitors or dual inhibitors of FXIa and plasma kallikrein. This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of treating thromboembolic and/or inflammatory disorders using the same.

  本发明提供以下式（Ia）的化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所有变量均如本文所定义。这些化合物是选择性因子XIa抑制剂或FXIa和血浆卡利肌酶的双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用它们治疗血栓栓塞性和/或炎症性疾病的方法。