多沙唑嗪 | 74191-85-8

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗高血压病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 多沙唑嗪
• 中文别名: 4-氨基-2-[4-(1,4-苯并二嘿烷-2-羰基)哌嗪-1-基]-6,7-二甲氧基喹唑啉；奈夫西林；1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-2-基)羰基]哌嗪；乙氧苯青霉素
• 英文名称: doxazosin
• 英文别名: doxazosin mesylate；1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)carbonyl]piperazine；[4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperazin-1-yl]-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methanone
• CAS: 74191-85-8
• 化学式: C₂₃H₂₅N₅O₅
• mdl: MFCD00800482
• 分子量: 451.482
• InChiKey: RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  289-290°C
• 沸点：
  718.0±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.371±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜
• 物理描述：
  Solid
• 碰撞截面：
  202.9 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: Major Mix IMS/Tof Calibration Kit (Waters)]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.347
• 拓扑面积：
  112
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

ADMET

代谢

多沙唑嗪的肝脏代谢产生无活性的O-去甲基化和C-羟基化代谢物。代谢通过多沙唑嗪喹唑啉核的O-去甲基化或其苯并二氧杂环部分的羟基化发生。参与多沙唑嗪代谢的酶包括CYP2C19、CYP2D6、CYP2C19和CYP3A4，后者是主要的代谢酶。多沙唑嗪本身被认为是其主要药理作用的主要负责人，然而，已经识别出一些活性代谢物，其药代动力学尚未得到充分表征。

Hepatic metabolism of doxazosin produces inactive O-demethylated and C-hydroxylated metabolites. Metabolism occurs via O-demethylation of the quinazoline nucleus of doxazosin or via hydroxylation of its benzodioxan portion. The enzymes involved in the metabolism of doxazosin include CYP2C19, CYP2D6, CYP2C19, and CYP3A4, which is the primary metabolizing enzyme. Doxazosin itself is considered to be mainly responsible for its pharmacological action, however, some active metabolites have been identified whose pharmacokinetics have not been adequately characterized.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

多沙唑嗪与血清转氨酶升高率低有关，在对照试验中，这种升高并不高于安慰剂治疗。这些升高是暂时的，不需要调整剂量。文献中没有发表过由多沙唑嗪引起的临床明显的急性肝损伤的案例，但是赞助商已经收到了胆汁淤积性肝炎的报告。在α肾上腺素能受体拮抗剂中，最常引起肝损伤的药物是阿夫唑嗪，只有单一案例，且与其他α阻滞剂的联系并不充分记录。因此，由多沙唑嗪引起的急性症状性肝损伤非常罕见，如果发生，严重肝毒性也极为罕见。

Doxazosin has been associated with a low rate of serum aminotransferase elevations that in controlled trials was no higher than with placebo therapy. These elevations were transient and did not require dose modification. No instances of clinically apparent acute liver injury due to doxazosin have been published in the literature, but reports of cholestatic hepatitis have been received by the sponsor. Among the alpha adrenergic receptor antagonists, the most frequently implicated agent in causing liver injury has been alfuzosin with only single, and not well documented cases linked to other alpha blockers. Thus, acute symptomatic liver injury due to doxazosin is quite rare, and severe hepatotoxicity must be exceeding rare, if it occurs at all.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：多沙唑嗪

Compound:doxazosin

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI标注：模糊的DILI关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

不良反应部分

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

多沙唑嗪在胃肠系统中迅速吸收，给药后2-3小时内达到峰值浓度。生物利用度大约为60%-70%。食物与多沙唑嗪同服预计不会产生临床上显著的影响。

Doxazosin is rapidly absorbed in the gastrointestinal tract and peak concentrations are achieved within 2-3 hours after administration. The bioavailability is about 60%-70%. The intake of food with doxazosin is not expected to cause clinically significant effects.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在一项药代动力学研究中，使用1毫克静脉注射放射性标记剂量和2毫克口服剂量，发现约63%摄入的多沙唑嗪通过粪便排出，大约9%的剂量通过尿液排出。尿液中发现了放射性标记未改变药物的痕迹，大约5%的给药量作为未改变药物通过粪便排出。

In a pharmacokinetic study using a 1 mg IV radiolabeled dose and a 2 mg oral dose, 63% of the ingested doxazosin was found to be excreted in the feces and about 9% of the dose was found to be excreted in the urine. Traces of radiolabeled unchanged drug were found in the urine and about 5% of the administered drug was found as unchanged drug excreted in the feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

多沙唑嗪的分布体积为1.0-1.9 L/kg。在一项对妊娠大鼠给予放射性标记的多沙唑嗪的研究中，发现多沙唑嗪可以穿过胎盘。

The volume of distribution of doxazosin is 1.0-1.9 L/kg. In a study of radiolabeled doxazosin administered to pregnant rats, doxazosin was found to cross the placenta.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

多沙唑嗪的清除率较低，大约在1-2毫升/分钟/千克之间。

The clearance of doxazosin is low and ranges from approximately 1-2 ml/min/kg.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xi,T
• WGK Germany：
  2
• RTECS号：
  LP8925000
• 安全说明：
  S26,S36,S36/37,S37/39
• 危险类别码：
  R38,R40,R36/37/38,R43,R23/24/25,R34
• 危险品运输编号：
  UN 1198 3/PG 3

制备方法与用途

多沙唑嗪（Doxazosin）是一种选择性α1-肾上腺素受体阻滞剂，主要用于治疗高血压和良性前列腺增生。以下是关于多沙唑嗪的一些关键信息：

药理作用

1. 降压机制：通过选择性地阻断血管平滑肌上的α1-肾上腺素能受体，导致外周动脉扩张，从而降低血压。
2. 治疗高血压和良性前列腺增生：
   • 高血压：改善血管舒张功能，减轻心脏后负荷，减少心输出量。
   • 良性前列腺增生（BPH）：通过松弛膀胱颈和前列腺平滑肌来缓解尿流阻力。

用法用量

• 高血压：初始剂量通常为1毫克/天，根据需要可逐渐增加至4毫克或8毫克每天一次。最大推荐剂量为16毫克。
• 良性前列腺增生：初始剂量通常是2毫克/天，然后可根据患者反应调整到每日4毫克。

注意事项

1. 体位性低血压：可能引起头晕、乏力甚至晕厥。建议在起床前先坐一下或靠墙站立几分钟以减少风险。
2. 心绞痛和心脏病：心绞痛患者应在使用多沙唑嗪之前接受其他药物治疗，且需谨慎观察病情变化。
3. 肝功能不全：这类患者使用时需监测血浆浓度及定期评估肝功能。
4. 前列腺癌筛查：开始治疗前应排除前列腺癌的可能性。

药物相互作用

• 与噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂等药物合用通常无不良反应，但需注意监测患者的具体情况以避免潜在的副作用叠加效应。
• 对于某些特定药物（如地高辛、华法林），虽然多沙唑嗪与其蛋白结合率相同，但仍建议在合并使用时密切监控。

适应症与禁忌症

• 适应症：高血压、良性前列腺增生。
• 绝对禁忌症：
  • 对多沙唑嗪或其成分过敏者禁用；
  • 严重低血压患者禁用；
  • 近期有缺血性心脏病史且未得到有效控制的患者应慎用。

潜在不良反应

• 头晕、乏力、心悸等。
• 极少数情况下可能出现阴茎异常勃起，需紧急处理以防止永久性损伤。

总之，在使用多沙唑嗪之前和治疗过程中需要医生的专业指导，并进行定期监测。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  多沙唑嗪 在 盐酸 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 生成 盐酸多沙唑嗪
  参考文献：
  名称：

  Process for the Preparation of Doxazosin and Salts Thereof

  摘要：

  本发明涉及一种制备多沙唑嗪或其盐的方法。

  公开号：

  US20120041199A1
• 作为产物：
  描述：

  1,4-苯并二氧六环-2-甲酸乙酯 以 正丁醇 为溶剂， 反应 11.0h， 生成 多沙唑嗪
  参考文献：
  名称：

  A RELIABLE MULTIGRAM SYNTHESIS OF (±) DOXAZOSIN

  摘要：

  DOI：

  10.1080/00304940309355360

文献信息

• Eflornithine Prodrugs, Conjugates and Salts, and Methods of Use Thereof
  申请人：Xu Feng

  公开号：US20100120727A1

  公开（公告）日：2010-05-13

  In one aspect, the present invention provides a composition of a covalent conjugate of an eflornithine analog with an anti-inflammatory drug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine prodrug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine or its derivatives aspirin salt. In another aspect, the present invention provides methods for treating or preventing cancer using the conjugates or salts of eflornithine analogs or eflornithine prodrugs.

  在一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀类似物与抗炎药物的共价结合物的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀前药的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀或其衍生物水杨酸盐的组合物。在另一个方面，本发明提供了使用氟硝西汀类似物或氟硝西汀前药的共轭物或盐来治疗或预防癌症的方法。
• SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：BLUM Andreas

  公开号：US20140135309A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula I wherein Ar, R 1 and R 2 are as defined herein, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及公式I的新型磺酰胺取代的喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如本文所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] QUINAZOLINES SUBSTITUÉES PAR SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2014072244A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula (I), wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的配方(I)的磺酰胺取代喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如描述和声明中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] NOVEL COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND USE<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION
  申请人：NOVO NORDISK AS

  公开号：WO2005105736A1

  公开（公告）日：2005-11-10

  Novel compounds of the general formula (I), the use of these compounds as phar- maceutical compositions, pharmaceutical compositions comprising the compounds and methods of treatment employing these compounds and compositions. The present compounds may be useful in the treatment and/or prevention of conditions mediated by Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPAR), in particular the PPARδ suptype.

  通用公式（I）的新化合物，这些化合物作为药物组成部分的用途，包括这些化合物的药物组成部分和使用这些化合物和组成部分的治疗方法。这些化合物可能在治疗和/或预防由过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）介导的疾病中有用，特别是PPARδ亚型。
• Substituted 1-benzoyl-3-cyano-pyrrolo [1,2-a] quinolines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis
  申请人：Cai Xiong Sui

  公开号：US20050014759A1

  公开（公告）日：2005-01-20

  The present invention is directed to substituted 1-benzoyl-3-cyano-pyrrolo[1,2-a]quinolines and analogs thereof, represented by the general Formula I: wherein R 1 —R 8 , L, Q, dash line and Ar are defined herein. The present invention also relates to the discovery that compounds having Formula I are activators of caspases and inducers of apoptosis. Therefore, the activators of caspases and inducers of apoptosis of this invention can be used to induce cell death in a variety of clinical conditions in which uncontrolled growth and spread of abnormal cells occurs.

  本发明涉及取代的1-苯甲酰基-3-氰基-吡咯并[1,2-a]喹啉及其类似物，由通用式I表示： 其中R1-R8，L，Q，虚线和Ar在此定义。本发明还涉及发现具有式I的化合物是caspase的激活剂和凋亡诱导剂。因此，本发明的caspase激活剂和凋亡诱导剂可用于诱导在各种临床病况中发生未受控制的异常细胞生长和扩散的细胞死亡。