巴洛沙韦杂质 | 2136287-67-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 巴洛沙韦杂质
• 英文名称: (R)-7-(hexyloxy)-3,4,12,12a-tetrahydro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazine-6,8-dione
• 英文别名: (3R)-11-hexoxy-5-oxa-1,2,8-triazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-10,13-diene-9,12-dione
• CAS: 2136287-67-5
• 化学式: C₁₆H₂₃N₃O₄
• 分子量: 321.376
• InChiKey: VYAAQVJEPLIPQB-ZDUSSCGKSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  71.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  巴洛沙韦杂质 在 甲烷磺酸 、 1-丙基磷酸酐 、 lithium chloride 作用下， 以 正己烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 (R)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihydrodibenzo[b,e]selenepin-11-yl)-7-hydroxy-3,4,12,12a-tetrahydro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazine-6,8-dione
  参考文献：
  名称：

  WO2021007506A5

  摘要：

  公开号：

  WO2021007506A5
• 作为产物：
  描述：

  在 2,6-二甲基吡啶 、 4,4'-二氯二苯二硫醚 、 9-mesityl-2,7-dimethyl 10-methyl acridinium 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 14.0h， 以92%的产率得到巴洛沙韦杂质
  参考文献：
  名称：

  STEREOSELECTIVE PROCESS FOR PREPARING SUBSTITUTED POLYCYCLIC PYRIDONE DERIVATIVES

  摘要：

  本发明提供了在制备具有依赖CAP末端核酸酶抑制活性的取代多环吡啶酮衍生物的生产中的工业适用过程。在下面所示的过程中，其中每个符号如规范中定义，通过将式（III）或（VI）的化合物经过控制立体化学的分子内环化得到具有可移除手性碳上的可移除官能团的式（IV）的化合物，然后去除其官能团，以高产率和高对映选择性获得式（VII）的手性取代三环吡啶酮衍生物。

  公开号：

  US20200247818A1

文献信息

• 一种抗流感药物的合成方法
  申请人：杭州科巢生物科技有限公司

  公开号：CN109504721B

  公开（公告）日：2021-07-09

  本发明公开了一种新型抗流感药物巴洛沙韦酯的合成方法，以硫代水杨酸化合物1和1‑(卤代甲基)‑2,3‑二氟苯化合物2为起始原料直接对接得到化合物3，然后利用PPA关环得到7,8‑二氟二苯并[b,e]硫杂卓‑11(6H)‑酮化合物4，再利用手性酶的催化下得到关键的手性硫卓中间体化合物5。接着将化合物5通过Mitsubobu反应与关键手性片段化合物6直接缩合得到化合物7，最后脱去烷基保护并与((甲氧羰基)氧)4‑甲苯磺酸甲酯缩合得到最终产品化合物9巴洛沙韦酯。本合成路线降低了路线工艺操作放大难度，降低副产物生成提高了产品纯度，降低了路线成本，具体路线：
• METHOD FOR PRODUCING SUBSTITUTED POLYCYCLIC PYRIDONE DERIVATIVE AND CRYSTAL OF SAME
  申请人：Shionogi & Co., Ltd.

  公开号：EP3473629A1

  公开（公告）日：2019-04-24

  The present invention provides a process for preparing a compound of the formula (II): wherein R2 is unsubstituted alkyl, characterized by reacting a compound of the formula (I): wherein R1 is hydrogen or a protecting group other than unsubstituted alkyl, with a compound of the formula: R2-OH, wherein R2 is as defined above, in the presence of a sodium salt and/or a magnesium salt.

  本发明提供了一种制备式 (II) 化合物的工艺： 其中 R2 是未取代的烷基、 其特征在于使式(I)化合物反应： 其中 R1 是氢或未取代烷基以外的保护基团、 与式(I)化合物反应R2-OH，其中 R2 如上定义，在钠盐和/或镁盐存在下反应。
• Practical Manufacturing Process for Baloxavir Marboxil: Effective Selection and Replacement of Protective Group toward Enhancement of Crystallization-Induced Diastereomer Transformation
  作者：Nobuaki Fukui、Setsuya Shibahara、Toshikatsu Maki、Tatsuhiko Ueno、Shuichi Yanagisawa、Kazuya Okamoto、Emi Tanimoto、Takafumi Ohara、Tatsuro Yasukata、Takayuki Tsuritani

  DOI：10.1021/acs.oprd.3c00503

  日期：2024.6.21

  synthesis route used in the initial CMC development study had several problems hampering scale-up, such as poor stereochemical outcome which decreased the yield, usage of a corrosive reagent, and a cumbersome protocol for the key step. We addressed these problems to enable practical and operation-friendly manufacture of BXM at a larger production scale for early and successive CMC development. The new route

  Baloxavir marboxil (BXM) 是一种流感抗病毒药物，利用帽依赖性核酸内切酶 (CEN) 抑制剂。最初的 CMC 开发研究中使用的合成路线存在一些阻碍放大的问题，例如立体化学结果差导致产率下降、腐蚀性试剂的使用以及关键步骤的繁琐方案。我们解决了这些问题，以便能够以更大的生产规模实际且易于操作地制造 BXM，以用于早期和后续的 CMC 开发。新路线包括以下步骤：（1）镁介导的烷氧基置换反应制备中间体而不损失光学纯度；（2）通过脱水缩合反应和结晶诱导的非对映体转化（CIDT）非对映选择性制备中间体） 过程。这种便捷的路线使可扩展的制造能够供应 BXM。
• 一种制备玛巴洛沙韦中间体和玛巴洛沙韦的方法
  申请人：和鼎（南京）医药技术有限公司

  公开号：CN116082361A

  公开（公告）日：2023-05-09

  本发明提供一种制备玛巴洛沙韦中间体和玛巴洛沙韦的方法。在本发明的方法中，在反应体系中添加催化量0.1~0.3eq的氯化锂或者氯化锌，可以显著提高反应的转化率，显著降低正己醇用量（约等当量）。在反应结束后，经过简单的后处理得到化合物IN1的粗品，纯度大于97%，收率达到95%，可以直接进行下一步反应。另外，在步骤2中加入1~3%mol相转移催化剂如1‑己基吡啶四氟硼酸盐，可以显著提升反应效率，同时可以在20℃‑30℃下反应，反应30h后也可以完成，目标产物与非对映异构体比例达到30~33：1。在后处理中，使用甲磺酸成盐结晶后，收率可以达到90%，手性纯度大于99%。
• 一种玛巴洛沙韦中间体化合物的晶型及其制备方法
  申请人：迪嘉药业集团股份有限公司

  公开号：CN116891485A

  公开（公告）日：2023-10-17

  本发明涉及一种新型抗流感前体药物玛巴洛沙韦的关键中间体化合物对甲苯磺酸盐的水合物（式1）的晶型，简称晶型Ⅰ，及其制备方法和该中间体化合物的对甲苯磺酸盐（式2）的晶型，简称晶型Ⅱ，及其制备方法。本发明的晶型Ⅰ和II的结晶经粉末X‑射线衍射检测，确定为两种晶体形态。本发明提供的两种晶型，其优点在于能够将玛巴洛沙韦中间体化合物的对甲苯磺酸盐从反应液中分离并提纯，该两种晶型纯度高，稳定性好，并且制备工艺简单，对于提高玛巴洛沙韦的质量有十分积极的意义，十分适宜工业化生产。