2-[3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]苯甲酸 | 161172-51-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 2-[3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]苯甲酸
• 英文名称: 2-[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-5-hydroxyphenoxy]propoxy]phenoxy]benzoic acid
• 英文别名: LY293111；Etalocib；2-[3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-5-hydroxyphenoxy]propoxy]-2-propylphenoxy]benzoic acid
• CAS: 161172-51-6
• 化学式: C₃₃H₃₃FO₆
• 分子量: 544.62
• InChiKey: YFIZRWPXUYFCSN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  68-70 °C(Solv: acetonitrile (75-05-8))
• 沸点：
  656.8±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1?+-.0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：98.5（最大浓度 mg/mL）；173.85（最大浓度 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  8.5
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  85.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Etalocib (LY293111) 是一种具有口服活性的白三烯 (LTB4) 受体拮抗剂，其抑制 [3H]LTB4 结合的 Ki 值为 25 nM。Etalocib (LY293111) 抑制 LTB4 诱导的钙动员的 IC50 值为 20 nM，并且可诱导凋亡。

体外研究

Etalocib (LY293111) 在不同浓度下对 LTB4 诱导的 CD11b 上调具有剂量依赖性抑制作用。Etalocib (LY293111) 是人类中性粒细胞功能的极强且高度选择性的体外拮抗剂。Etalocib (LY293111, 浓度 250 和 500 nM，时间 24 至 72 小时) 可诱导人胰腺癌细胞凋亡并抑制其增殖。

• 细胞增殖测定

  • 细胞系：MiaPaCa-2 和 AsPC-1 人类胰腺癌细胞
  • 浓度：500 nM
  • 孵育时间：24、48 和 72 小时
  • 结果：在 MiaPaCa-2 和 AsPC-1 人类胰腺癌细胞中，导致了浓度和时间依赖性的胸苷掺入抑制

• 凋亡分析

  • 细胞系：MiaPaCa-2 和 AsPC-1 人类胰腺癌细胞
  • 浓度：250 和 500 nM
  • 孵育时间：24 小时
  • 结果：诱导了人胰腺癌细胞的凋亡

体内研究

Etalocib (LY293111) 在静脉注射（ED50 = 14 µg/kg）或口服给药（ED50 = 0.4 mg/kg）时，能剂量依赖性地抑制急性白三烯 B4 引起的气道阻塞。Etalocib (LY293111, 剂量 10 mg/kg) 在 1 小时时抑制 A23187 引起的肺部炎症变化。口服给予 Etalocib (LY293111, 剂量 250 mg/kg/天) 可在裸鼠中抑制人类胰腺癌移植瘤的生长。

• 动物模型
  • 动物：豚鼠
  • 剂量：1-10 mg/kg
  • 给药途径：口服一次
  • 结果：
    • 单次 1 mg/kg 口服剂量在挑战前 8 小时给药，可抑制气囊体积增加 76.7±7.1%（n=4, P<0.002）；而在挑战前 24 小时给药，未见显著影响。
    • 在 A23187 挑战后 1 小时，10 mg/kg 剂量未对肺部气体捕获产生影响。但在挑战后 4 小时时，肺部气体捕获反应显著减少，并与假手术组无差异。10 mg/kg 剂量在 A23187 挑战后 1 小时抑制了肺部炎症变化，但未对 2 小时或 4 小时光有影响。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  Benzoic acid, 2-(3-hydroxy-2-propylphenoxy)- 在 palladium on activated charcoal sodium hydroxide 、 硫酸 、 氢气 、 potassium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 25.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 43.0h， 生成 2-[3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]苯甲酸
  参考文献：
  名称：

  Synthetic and Structure/Activity Studies on Acid-Substituted 2-Arylphenols: Discovery of 2-[2-Propyl-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-5-hydroxyphenoxy]- propoxy]phenoxy]benzoic Acid, a High-Affinity Leukotriene B4 Receptor Antagonist

  摘要：

  Structural derivatives of LY255283 have been studied as receptor antagonists of leukotriene B-4. Substitution of the 2-hydroxyacetophenone subunit of 1 (LY255283) with a 2-arylphenol group provided entry into several new series that feature various mono- and diacidic core functionality. These new analogues, the subject of a broad structure-activity investigation, displayed significantly increased in vitro and in vivo activity as receptor antagonists of LTB(4). A series of diaryl ether carboxylic acids demonstrated especially interesting activity and led to the discovery of compound 43b, 2-[2-propyl-3-[3-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-5-hydroxyphenoxy]- propoxy]phenoxy]benzoic acid (LY293111), a 2-arylphenol-substituted diaryl ether carboxylic acid which displayed potent binding to human neutrophils (IC50 = 17 +/- 14.6 nM) and guinea pig lung membranes (IC50 6.6 +/- 0.71 nM), inhibition of LTB(4)-induced expression of the CD11b/CD18 receptor on human neutrophils (IC50 - 3.3 +/- 0.81 nM), and inhibition of LTB(4)-induced contraction of guinea pig lung parenchyma (pK(B) = 8.7 +/- 0.16). In vivo, 43b demonstrated potent activity in inhibiting LTB(4)-induced airway obstruction in the guinea pig when dosed by the oral (ED(50) = 0.40 mg/kg) or intravenous (ED(50) = 0.014 mg/kg) routes. A specific LTB(4) receptor antagonist, 43b had little effect on inhibiting contractions of guinea pig lung parenchyma induced by leukotriene D-4 (LTD(4)), histamine, carbachol, or U46619. Compound 43b has been chosen as a clinical candidate and is currently in phase I studies for a variety of inflammatory diseases.

  DOI：

  10.1021/jm00022a006

文献信息

• BIARYL SUBSTITUTED HETEROCYCLE INHIBITORS OF LTA4H FOR TREATING INFLAMMATION
  申请人：Sandanayaka Vincent

  公开号：US20070066820A1

  公开（公告）日：2007-03-22

  The present invention relates to a chemical genus of biaryl substituted heterocycle inhibitors of LTA4H (leukotriene A4 hydrolase) useful for the treatment and prevention and prophylaxis of inflammatory diseases and disorders. The compounds have general formula Ψ: An example is

  这项发明涉及一种化学类别的双芳基取代杂环抑制剂，用于治疗、预防和预防炎症性疾病和紊乱。这些化合物具有一般公式Ψ：一个例子是
• Leukotriene antagonists for use in the treatment or prevention of alzheimer's disease
  申请人：ELI LILLY AND COMPANY

  公开号：EP0743064A1

  公开（公告）日：1996-11-20

  This invention provides methods for the treatment or prevention of Alzheimer's disease which comprises administering to a mammal in need thereof an effective amount of a compound having activity as a leukotriene antagonist.

  这项发明提供了治疗或预防阿尔茨海默病的方法，包括向需要的哺乳动物施用具有白三烯拮抗活性的化合物的有效量。
• [EN] USE OF PLA2 INHIBITORS AS TREATMENT FOR ALZHEIMER'S DISEASE<br/>[FR] UTILISATION D'INHIBITEURS DE PLA2 POUR TRAITER LA MALADIE D'ALZHEIMER
  申请人：ELI LILLY AND COMPANY

  公开号：WO1995017183A1

  公开（公告）日：1995-06-29

  (EN) This invention provides methods for the treatment or prevention of Alzheimer's disease in a mammal which comprises administering to a mammal in need thereof an effective amount of an inhibitor of phospholipase A2. This invention also provides a series of compounds which are useful as inhibitors of phospholipases A2, especially cytosolic phospholipase A2.(FR) L'invention se rapporte à des procédés de traitement ou de prévention de la maladie d'Alzheimer chez un mammifère, ce procédé consistant à administrer à un mammifère nécessitant un tel traitement une dose efficace d'un inhibiteur de phospholipase A2 (PLA2). L'invention se rapporte également à une série de composés aptes à être utilisés comme inhibiteurs de phospholipases A2, en particulier de la phospholipase A2 cytosolique.

  该发明提供了一种治疗或预防哺乳动物阿尔茨海默病的方法，该方法包括向需要治疗的哺乳动物施用有效量的磷脂酶A2抑制剂。该发明还提供了一系列化合物，这些化合物可用作磷脂酶A2的抑制剂，特别是细胞质磷脂酶A2。
• Heterocycle substituted diphenyl leukotriene antagonists
  申请人：——

  公开号：US20040198779A1

  公开（公告）日：2004-10-07

  The invention relates to novel heterocycle substituted diphenyl leukotriene B 4 (LTB 4 ) antagonists, to compositions containing such compounds, and to methods of using such compounds for treatment of inflammatory diseases.

  该发明涉及新型杂环取代的二苯基白三烯B4（LTB4）拮抗剂，含有这种化合物的组成物，以及使用这种化合物治疗炎症性疾病的方法。
• Use of PLA.sub.2 inhibitors as treatment for alzheimer's disease
  申请人：Eli Lilly and Company

  公开号：US05478857A1

  公开（公告）日：1995-12-26

  This invention provides methods for the treatment or prevention of Alzheimer's disease in a mammal which comprises administering to a mammal in need thereof an effective amount of an inhibitor of phospholipase A.sub.2. This invention also provides a series of compounds which are useful as inhibitors of phospholipases A.sub.2, especially cytosolic phospholipase A.sub.2.

  本发明提供了一种治疗或预防哺乳动物阿尔茨海默病的方法，包括向需要治疗的哺乳动物施用有效量的磷脂酶A.sub.2抑制剂。本发明还提供了一系列化合物，这些化合物可用作磷脂酶A.sub.2的抑制剂，特别是细胞质磷脂酶A.sub.2。