7-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]噻唑并[1,5-a]嘧啶 | 885461-50-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 三唑并嘧啶类
• 中文名称: 7-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]噻唑并[1,5-a]嘧啶
• 英文名称: 7-chloro-5-methyl-2-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine
• CAS: 885461-50-7
• 化学式: C₇H₄ClF₃N₄
• mdl: MFCD06243108
• 分子量: 236.584
• InChiKey: ZPRYBESGXFDOSK-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.285
• 拓扑面积：
  43.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  7-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]噻唑并[1,5-a]嘧啶 在 盐酸 、 四(三苯基膦)钯 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 sodium carbonate 、 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 苯硫酚 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 20.33h， 生成 [3-[5-methyl-2-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-1-piperidyl]-(4,5,6,7-tetrahydrobenzothiophen-2-yl)methanone
  参考文献：
  名称：

  [1,2,4] Triazolo [1,5- a ]嘧啶磷酸二酯酶2A抑制剂：结构和自由能扰动指导的探索。

  摘要：

  我们描述了一种由高通量筛选引起的[1,2,4]三唑并[1,5- a ]嘧啶磷酸二酯酶2A（PDE2A）抑制剂的直接研究。X射线晶体学使结构导向设计成为可能，从而确定了首选的子结构组件。进一步的优化使用相对结合自由能计算来确定来自较大可及化学空间的不同取代基的优先级。对265种假定的PDE2A抑制剂进行了自由能扰动（FEP）计算，并合成了100种化合物，它们代表了较大的预期应用范围，可提供具有2340至0.89 nM的IC 50值的出乎意料的活性分子。铅化合物46由FEP计算得出的结果显示，PDE2A抑制IC 50为1.3±0.39 nM，相对于其他PDE酶具有约100倍的选择性，干净的细胞色素P450分布，体内靶标占有率，并有望进一步优化铅。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01272
• 作为产物：
  描述：

  2-(trifluoromethyl)-5-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-ol 在 三氯氧磷 作用下， 反应 2.0h， 以53.1%的产率得到7-氯-5-甲基-2-(三氟甲基)-[1,2,4]噻唑并[1,5-a]嘧啶
  参考文献：
  名称：

  NEW SUBSTITUTED TRIAZOLOPYRIMIDINES AS ANTI-MALARIAL AGENTS

  摘要：

  本发明涉及三唑吡咯嘧啶衍生物在制造用于预防或治疗疟疾的药物方面的用途。具体而言，本发明涉及三唑吡咯嘧啶衍生物，用于制备用于抑制疟原虫增殖的药物配方。

  公开号：

  EP3072894A1

文献信息

• Comparative study between the anti-P. falciparum activity of triazolopyrimidine, pyrazolopyrimidine and quinoline derivatives and the identification of new PfDHODH inhibitors
  作者：Flávia F. Silveira、Juliana O. de Souza、Lucas V.B. Hoelz、Vinícius R. Campos、Valquíria A.P. Jabor、Anna C.C. Aguiar、M. Cristina Nonato、Magaly G. Albuquerque、Rafael V.C. Guido、Nubia Boechat、Luiz C.S. Pinheiro

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112941

  日期：2021.1

  pyrazolopyrimidine and quinoline derivatives as P. falciparum inhibitors (3D7 strain). Thirty compounds exhibited anti-P. falciparum activity, with IC50 values ranging from 0.030 to 9.1 μM. The [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives were more potent than the pyrazolo[1,5-a]pyrimidine and quinoline analogues. Compounds 20, 21, 23 and 24 were the most potent inhibitors, with IC50 values in the range of 0.030

  在这项工作中，我们设计并合成了35种新的三唑并嘧啶，吡唑并嘧啶和喹啉衍生物作为恶性疟原虫抑制剂（3D7株）。三十种化合物表现出抗恶性疟原虫活性，IC 50值范围为0.030至9.1μM。[1,2,4]三唑并[1,5- a ]嘧啶衍生物比吡唑并[1,5- a ]嘧啶和喹啉类似物更有效。化合物20，21，23和24是最有效的抑制剂，具有IC 50值在0.030-0.086μM范围内，与氯喹等效。此外，这些化合物具有选择性，对人肝癌细胞系HepG2没有细胞毒活性。所有的[1,2,4]三唑并[1,5- a ]嘧啶衍生物均在低微摩尔至低纳摩尔范围（IC 50值为0.08-1.3μM）内抑制Pf DHODH活性，并且未显示出对Hs DHODH的明显抑制作用同源物（50μM时为0-30％）。分子对接研究表明[1,2,4]三唑并[1,5- a ]嘧啶衍生物与Pf DHODH的结合方式，与Pf DHODH酶
• NEW SUBSTITUTED TRIAZOLOPYRIMIDINES AS ANTI-MALARIAL AGENTS
  申请人：Board Of Regents Of the University Of Texas System

  公开号：EP3072894A1

  公开（公告）日：2016-09-28

  The present invention is related to a use of triazolopyrimidine derivatives in the manufacture of a medicament for preventing or treating malaria. Specifically, the present invention is related to triazolopyrimidine derivatives useful for the preparation of a pharmaceutical formulation for the inhibition of malaria parasite proliferation.

  本发明涉及三唑吡咯嘧啶衍生物在制造用于预防或治疗疟疾的药物方面的用途。具体而言，本发明涉及三唑吡咯嘧啶衍生物，用于制备用于抑制疟原虫增殖的药物配方。
• New Trifluoromethyl Triazolopyrimidines as Anti-Plasmodium falciparum Agents
  作者：Núbia Boechat、Luiz C. S. Pinheiro、Thiago S. Silva、Anna C. C. Aguiar、Alcione S. Carvalho、Monica M. Bastos、Carolina C. P. Costa、Sergio Pinheiro、Angelo C. Pinto、Jorge S. Mendonça、Karen D. B. Dutra、Alessandra L. Valverde、Osvaldo A. Santos-Filho、Isabela P. Ceravolo、Antoniana U. Krettli

  DOI：10.3390/molecules17078285

  日期：——

  According to the World Health Organization, half of the World’s population, approximately 3.3 billion people, is at risk for developing malaria. Nearly 700,000 deaths each year are associated with the disease. Control of the disease in humans still relies on chemotherapy. Drug resistance is a limiting factor, and the search for new drugs is important. We have designed and synthesized new 2-(trifluoromethyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives based on bioisosteric replacement of functional groups on the anti-malarial compounds mefloquine and amodiaquine. This approach enabled us to investigate the impact of: (i) ring bioisosteric replacement; (ii) a CF3 group substituted at the 2-position of the [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine scaffold and (iii) a range of amines as substituents at the 7-position of the of heterocyclic ring; on in vitro activity against Plasmodium falciparum. According to docking simulations, the synthesized compounds are able to interact with P. falciparum dihydroorotate dehydrogenase (PfDHODH) through strong hydrogen bonds. The presence of a trifluoromethyl group at the 2-position of the [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine ring led to increased drug activity. Thirteen compounds were found to be active, with IC50 values ranging from 0.023 to 20 µM in the anti-HRP2 and hypoxanthine assays. The selectivity index (SI) of the most active derivatives 5, 8, 11 and 16 was found to vary from 1,003 to 18,478.

  根据世界卫生组织的数据，全球一半的人口（约 33 亿人）有可能罹患疟疾。每年有近 70 万人死于疟疾。人类对疟疾的控制仍然依赖化疗。抗药性是一个限制因素，因此寻找新药非常重要。我们设计并合成了新的 2-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，其基础是生物异构取代抗疟疾化合物甲氟喹和阿莫地喹上的官能团。这种方法使我们能够研究以下因素的影响：(i)环的生物异构取代；(ii)[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶支架 2 位的 CF3 基团取代；以及(iii)杂环 7 位的一系列胺取代基；对恶性疟原虫体外活性的影响。根据对接模拟，合成的化合物能够通过强氢键与恶性疟原虫二氢烟酸脱氢酶（PfDHODH）相互作用。在[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶环的 2 位上存在三氟甲基可提高药物活性。在抗 HRP2 和次黄嘌呤试验中，发现 13 种化合物具有活性，IC50 值从 0.023 到 20 µM。最有活性的衍生物 5、8、11 和 16 的选择性指数（SI）从 1,003 到 18,478 不等。
• [EN] NEW SUBSTITUTED TRIAZOLOPYRIMIDINES AS ANTI-MALARIAL AGENTS<br/>[FR] NOUVELLES TRIAZOLOPYRIMIDINES SUBSTITUÉES UTILISÉES COMME AGENTS ANTI-PALUDISME
  申请人：UNIV TEXAS

  公开号：WO2016151521A1

  公开（公告）日：2016-09-29

  The present invention is related to a use of triazolopyrimidine derivatives in the manufacture of a medicament for preventing or treating malaria. Specifically, the present invention is related to triazolopyrimidine derivatives useful for the preparation of a pharmaceutical formulation for the inhibition of malaria parasite proliferation.

  本发明涉及三唑嘧啶衍生物在制造用于预防或治疗疟疾的药物中的应用。具体而言，本发明涉及三唑嘧啶衍生物，其可用于制备药物配方，以抑制疟原虫的增殖。
• ANTIMALARIAL AGENTS THAT ARE INHIBITORS OF DIHYDROOROTATE DEHYDROGENASE
  申请人：Rathod Pradipsinh K.

  公开号：US20120302586A1

  公开（公告）日：2012-11-29

  Inhibitors of parasitic dihydroorotate dehydrogenase enzyme (DHOD) are candidate therapeutics for treating malaria. Illustrative of such therapeutic agents include the compound: and a triazolopyrimidine class of compounds that conform to Formula IX: and their solvates, stereoisomers, tautomers and pharmaceutically acceptable salts.

  抑制寄生虫脱氢酶酶（DHOD）的药物是治疗疟疾的候选治疗药物。这类治疗药物的例子包括化合物：以及符合公式IX的三唑嘧啶类化合物及其溶剂化物、立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐。