diethyl terephthalimidate dihydrochloride | 1211-61-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: diethyl terephthalimidate dihydrochloride
• 英文别名: Diethyl benzene-1,4-dicarboximidate--hydrogen chloride (1/1)；diethyl benzene-1,4-dicarboximidate;hydrochloride
• CAS: 1211-61-6
• 化学式: C₁₂H₁₆N₂O₂*2ClH
• 分子量: 293.193
• InChiKey: FMXAJQGDCQIYKO-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.83
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  66.2
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  diethyl terephthalimidate dihydrochloride 在 copper(II) sulfate 、 sodium ascorbate 、 三乙胺 、 三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 48.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  扩展的三重态（CUG）重复的螯合蛋白质的有效抑制剂，表明在强直性营养不良的果蝇模型中表现出表型改善。

  摘要：

  肌强直性营养不良是成年发作性肌营养不良的最常见形式，起源于DMPK基因的CTG重复扩增。扩展的CUG转录物螯合了MBNL1，MBNL1是替代剪接的关键调控因子，导致许多pre-mRNA的调控异常。我们报道了一种靶向RNA的药物可能是治疗1型强直性肌营养不良症（DM1）的潜在先导化合物，揭示了这种小分子方法的前景和挑战。该药物是MBNL1-rCUG复合物的有效抑制剂，抑制常数（K i）为25±8 n m，并且对HeLa细胞无毒，能够溶解核灶，并纠正DM1模型细胞中的胰岛素受体剪接缺陷。此外，用该化合物治疗可改善果蝇DM1模型中的两种独立的疾病表型：成年外眼退化和幼虫爬行缺陷。但是，该化合物在小鼠中的最大耐受剂量相对较低，并且其细胞摄取可能受到限制，从而为未来的发展方向提供了见识。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201600081
• 作为产物：
  描述：

  对苯二腈 、 乙醇 在 盐酸 作用下， 反应 18.0h， 生成 diethyl terephthalimidate dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  5,6-Diphenyl-1,2,4-Triazinic Dimeric Derivatives and the Use Thereof in the Form of Sun-Protective Agents

  摘要：

  该发明涉及一般式(I)的5,6-二苯基-1,2,4-三嗪化合物，其中相同或不同的R1、R2、R3和R4代表氢、氟、氯或溴原子，C1至C12的直链或支链烷基，C1至C18的直链或支链羟基、烷氧基、聚(乙氧基)-烷氧基，具有C1至C4烷基片段和乙氧数在1至4之间，氨基或单或双烷基氨基，具有C1至C4烷基片段的群，X为邻、间或对苯撑、4,4′-联苯撑、2,4-或2,6-或3,4-或3,5-吡啶撑、2,2′-联吡啶撑、间或对苯二氨基、乙二胺、2,2′-哌嗪撑、一种二酰基的式-(R4CO)2-，其中r代表苯基、3至10碳原子、菲或蒽原子的烷基链，除了1,4-双(5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基)苯、2,4-双(5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基)吡啶和2,6-双(5,6-二苯基-1,2,4-三嗪-3-基)吡啶，以及含有所述化合物的化妆品组合物和在日晒滤镜或光保护剂形式中使用它们。

  公开号：

  US20080267892A1

文献信息

• Targeting Toxic RNAs that Cause Myotonic Dystrophy Type 1 (DM1) with a Bisamidinium Inhibitor
  作者：Chun-Ho Wong、Lien Nguyen、Jessie Peh、Long M. Luu、Jeannette S. Sanchez、Stacie L. Richardson、Tiziano Tuccinardi、Ho Tsoi、Wood Yee Chan、H. Y. Edwin Chan、Anne M. Baranger、Paul J. Hergenrother、Steven C. Zimmerman

  DOI：10.1021/ja5012146

  日期：2014.4.30

  micromolar affinity (Kd = 8 ± 2 μM) and disrupts the MBNL1-r(CUG)12 interaction in vitro (Ki = 8 ± 2 μM). In addition, ligand 3 is cell and nucleus permeable, exhibits negligible toxicity to mammalian cells, dissolves MBNL1-r(CUG)exp ribonuclear foci, and restores misregulated splicing of IR and cTNT in a DM1 cell culture model. Importantly, suppression of r(CUG)exp RNA-induced toxicity in a DM1 Drosophila model

  强直性肌营养不良 1 型 (DM1) 发病机制的一个工作假设涉及选择性剪接调节因子 MBNL1 通过扩展的 CUG 重复序列 r(CUG)exp 的异常隔离。有人建议，通过抑制有毒的 MBNL1-r(CUG)exp 相互作用，可以逆转 DM1 疾病的肌强直和其他潜在症状。通过合理设计，我们发现了一种 RNA 凹槽结合抑制剂（配体 3），其包含两个通过双脒连接子连接的三氨基三嗪单元。配体 3 以低微摩尔亲和力 (Kd = 8 ± 2 μM) 结合 r(CUG)12，并在体外破坏 MBNL1-r(CUG)12 相互作用 (Ki = 8 ± 2 μM)。此外，配体 3 具有细胞和细胞核渗透性，对哺乳动物细胞的毒性可忽略不计，可溶解 MBNL1-r(CUG)exp 核糖核灶，并恢复 DM1 细胞培养模型中 IR 和 cTNT 的错误调节剪接。重要的是，在用配体 3 治疗后，在 DM1 果蝇模型中观察到
• [EN] BISAMIDINIUM-BASED INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MYOTONIC DYSTROPHY<br/>[FR] INHIBITEURS À BASE DE BISAMIDINIUM POUR LE TRAITEMENT DE LA DYSTROPHIE MYOTONIQUE
  申请人：UNIV ILLINOIS

  公开号：WO2016023039A1

  公开（公告）日：2016-02-11

  The invention provides compounds, compositions and therapeutic methods. The compounds and compositions can be used for the treatment of myotonic dystrophy. The compounds can selectively bind to CUG repeats in RNA, or to CTG repeats in DNA, and inhibit replication of the nucleic acids. RNA-targeted therapeutic agents for the treatment of myotonic dystrophy type 1 (DM1) are described. In one embodiment, two bisamidinium ligands are linked using "click" chemistry to form a heterodimer that is a potent inhibitor of the MBNL1 -rCUGexp complex (KI = 25 ± 8 nM), is relatively non-toxic to HeLa cells, dissolves nuclear foci, corrects >80% of the IR misregulated alternative splicing in DM1 model cells (1 μΜ), and shows improvement of disease phenotypes in a DM1 Drosophila model.

  该发明提供了化合物、组合物和治疗方法。这些化合物和组合物可用于治疗肌萎缩性肌无力。这些化合物可以选择性地结合到RNA中的CUG重复序列，或者结合到DNA中的CTG重复序列，并抑制核酸的复制。描述了用于治疗肌萎缩性肌无力1型（DM1）的RNA靶向治疗药物。在一个实施例中，两个双酰胺配体使用“点击”化学方法连接起来形成一个异二聚体，它是MBNL1-rCUGexp复合物的有效抑制剂（KI = 25 ± 8 nM），对HeLa细胞相对无毒，溶解核焦点，在DM1模型细胞中纠正了80%以上的IR调节错误剪接（1 μΜ），并在DM1果蝇模型中显示出改善疾病表型的效果。
• Versatile Target-Guided Screen for Discovering Bidirectional Transcription Inhibitors of a Trinucleotide Repeat Disease
  作者：Lauren D. Hagler、Sarah B. Krueger、Long M. Luu、Amie N. Lanzendorf、Niya L. Mitchell、J. Ignacio Vergara、L. Daniel Curet、Steven C. Zimmerman

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.1c00064

  日期：2021.6.10

  Myotonic dystrophy type 1 originates from d(CTG·CAG) repeats that undergo aberrant expansion during normal processing because the d(CTG) repeat forms stable hairpin structures. Bidirectional transcription of d(CTG·CAG) yields two RNA transcripts that undergo repeat-associated non-ATG (RAN) translation to form homopolymeric proteins. Thus, both the r(CUG) transcript and the r(CAG) transcript are known

  1 型强直性肌营养不良源于 d(CTG·CAG) 重复序列在正常加工过程中经历异常扩张，因为 d(CTG) 重复序列形成稳定的发夹结构。d(CTG·CAG) 的双向转录产生两个RNA 转录物，它们经历重复相关的非ATG (RAN) 翻译以形成均聚蛋白。因此，已知 r(CUG) 转录物和 r(CAG) 转录物都是有毒的。我们报告了一种基于成对片段、目标引导的方法来筛选在核酸模板上形成的邻近诱导的点击二聚体。该筛选使用叠氮化物/炔烃可点击片段库的核酸结合配体平行孵育，成对反应作为我们之前报道的一锅筛选方法的替代方法。MALDI-TOF 质谱用于检测模板辅助点击产物。d(CTG·CAG) 90的体外转录， IC 50值在低微摩尔范围内。这种方法可能广泛适用于其他三核苷酸重复疾病和靶向其他疾病相关的核酸序列。
• Dynamic Covalent Template-Guided Screen for Nucleic Acid-Targeting Agents
  作者：Sarah B. Krueger、Steven C. Zimmerman

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c01086

  日期：2022.9.22

  Trinucleotide repeat diseases such as myotonic dystrophy type 1 (DM1) and Huntington’s disease (HD) are caused by expanded DNA repeats that can be used as templates to synthesize their own inhibitors. Because it would be particularly advantageous to reversibly assemble multivalent nucleic acid-targeting agents in situ, we sought to develop a target-guided screen that uses dynamic covalent chemistry

  三核苷酸重复疾病如 1 型强直性营养不良 (DM1) 和亨廷顿病 (HD) 是由扩增的 DNA 重复引起的，这些重复可用作合成它们自己的抑制剂的模板。因为原位可逆组装多价核酸靶向剂将是特别有利的，我们试图开发一种使用动态共价化学来识别多靶点抑制剂的靶点引导筛选。我们报告了含胺或醛的片段库的合成。这些片段的组装导致了一组多样化的命中组合，这些组合在存在 DM1 和 HD 重复序列的情况下通过基质辅助激光解吸/电离质谱 (MALDI-MS) 得到证实。对这两种疾病感兴趣的是，由此产生的命中组合在体外以合作方式选择性地抑制转录，抑制浓度 (IC 50 ) 值在微摩尔范围内。这种动态共价文库和筛选方法可用于鉴定可逆地组装在其他核酸靶标上的化合物。
• Selective and Reversible Ligand Assembly on the DNA and RNA Repeat Sequences in Myotonic Dystrophy
  作者：Sarah B. Krueger、Amie N. Lanzendorf、Hyoeun (Heather) Jeon、Steven C. Zimmerman

  DOI：10.1002/cbic.202200260

  日期：2022.9.5

  Small molecules that selectively bind to and reversibly assemble on the DNA and RNA sequences that are the causative agent of myotonic dystrophy type 1 (DM1) were developed. The combination of dialdehyde and diamine inhibited the formation of toxic RNA in vitro and rescued mis-splicing in DM1 model cells.

  开发了选择性结合并可逆组装 DNA 和 RNA 序列的小分子，这些序列是 1 型强直性肌营养不良 (DM1) 的致病因子。二醛和二胺的组合在体外抑制了有毒RNA的形成，并挽救了DM1模型细胞中的错误剪接。