ethyl (1'S,2'R,3'S,4'R,5'S)-4'-(2,6-dichloropurin-9-yl)-2',3'-O-(isopropylidene)bicyclo[3.1.0]hexane-1'-carboxylate | 793695-60-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 英文名称: ethyl (1'S,2'R,3'S,4'R,5'S)-4'-(2,6-dichloropurin-9-yl)-2',3'-O-(isopropylidene)bicyclo[3.1.0]hexane-1'-carboxylate
• 英文别名: ethyl (1'S,2'R,3'S,4'R,5'S)-4'-(2,6-dichloropurin-9-yl)-2',3'-O-(isopropylidene)bicyclo[3.1.0]hexanecarboxylate；ethyl (1'R,2'R,3'S,4'R,5'S)-4'-(2,6-dichloropurin-9-yl)-2',3'-O-(isopropylidene)-bicyclo[3.1.0]hexanecarboxylate；ethyl (1'S,2'R,3'S,4'R,5'S)-4'-(2,6-dichloropurin-9-yl)-2',3'-O-(isopropylidene)-bicyclo[3.1.0]hexanecarboxylate；ethyl (1R,2S,4S,5R,6S)-5-(2,6-dichloropurin-9-yl)-8,8-dimethyl-7,9-dioxatricyclo[4.3.0.02,4]nonane-2-carboxylate
• CAS: 793695-60-0
• 化学式: C₁₇H₁₈Cl₂N₄O₄
• 分子量: 413.26
• InChiKey: DISJDBMCXZRVJD-YMSDUSNHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.65
• 拓扑面积：
  88.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl (1'S,2'R,3'S,4'R,5'S)-4'-(2,6-dichloropurin-9-yl)-2',3'-O-(isopropylidene)bicyclo[3.1.0]hexane-1'-carboxylate 在 二异丁基氢化铝 、 硫酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲苯 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 (1R,2R,3S,4R,5S)-4-(2,6-dichloropurin-9-yl)-1-hydroxymethyl-2,3-O-isopropylidenebicyclo[3.1.0]hexane
  参考文献：
  名称：

  WO2006/91905

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  ethyl (4S,5S)-3-(2,2-dimethyl-5-vinyl-1,3-dioxolan-4-yl)-3-oxopropanoate 在 sodium tetrahydroborate 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 对甲苯磺酸 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 丙酮 为溶剂， 反应 17.0h， 生成 ethyl (1'S,2'R,3'S,4'R,5'S)-4'-(2,6-dichloropurin-9-yl)-2',3'-O-(isopropylidene)bicyclo[3.1.0]hexane-1'-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  （北部）-Methanocarba核苷设计为A 3腺苷受体激动剂的新合成途径。

  摘要：

  A 3腺苷受体（AR）的激活与脑保护，心脏保护和抗癌作用有关。在有效的和选择性的A 3 AR激动剂中，有新颖的甲氨基碳腺苷类似物，其中伪核糖部分的构象被锁定在伪旋转周期的北半球。5'-尿酰胺（N）-甲氨基甲酸核苷，例如MRS1898和MRS2346，是人A 3 AR完全激动剂的实例。从容易获得2,3-一种改进的会聚途径ö异亚丙基d -erythrose（2b中），以及策略性的分子内环丙烷化步骤与异亚丙基的酸催化异构化相结合，为合成MRS1898，MRS2346和相关类似物提供了合适的假糖前体（23）。这种新的合成路线使用了容易获得的构建基块，并为以合理规模准备各种目标开辟了道路。

  DOI：

  10.1021/jo0487606

文献信息

• [EN] PURINE DERIVATIVES AS A3 AND A1 ADENOSINE RECEPTOR AGONISTS<br/>[FR] DERIVES DE PURINE COMME AGONISTES DU RECEPTEUR D'ADENOSINE A3 ET A1
  申请人：US GOV HEALTH & HUMAN SERV

  公开号：WO2006031505A1

  公开（公告）日：2006-03-23

  Disclosed are (N)-methanocarba adenine nucleosides of the formula: [Formula] as highly potent A3 adenosine receptor agonists, pharmaceutical compositions comprising such nucleosides, and a method of use of these nucleosides, wherein R1-R6 are as defined in the specification. These nucleosides are contemplated for use in the treatment a number of diseases, for example, inflammation, cardiac ischemia, stroke, asthma, diabetes, and cardiac arrhythmias. The invention also provides compounds that are agonists of both A1 and A3 adenosine receptors for use in cardioprotection.

  揭示了一种公式为[N-甲烷卡巴腺嘌呤核苷]的高效A3腺苷受体激动剂，包括这种核苷的制药组合物，以及这些核苷的使用方法，其中R1-R6如规范中所定义。这些核苷被考虑用于治疗多种疾病，例如炎症、心肌缺血、中风、哮喘、糖尿病和心律失常。该发明还提供了既是A1受体又是A3受体激动剂的化合物，用于心脏保护。
• [EN] METHANOCARBA ADENOSINE DERIVATIVES AND DENDRIMER CONJUGATES THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉS DE MÉTHANOCARBA-ADÉNOSINE ET CONJUGUÉS DE DENDRIMÈRE DE CEUX-CI
  申请人：US HEALTH

  公开号：WO2011068978A1

  公开（公告）日：2011-06-09

  Disclosed are (N)-methanocarba adenine nucleosides, e.g., of the formula (I): as A3 adenosine receptor agonists, pharmaceutical compositions comprising such nucleosides, and a method of use of these nucleosides, wherein A, a, R2, and R3 are as defined in the specification. These nucleosides are contemplated for use in the treatment a number of diseases, for example, inflammation, cardiac ischemia, stroke, asthma, diabetes, and cardiac arrhythmias. Also disclosed are conjugates comprising a dendrimer and one or more ligands, which are functionalized congeners of an agonist or antagonist of a receptor of the G-protein coupled receptor (GPCR) superfamily. Such conjugates are have the potential of being used as dual agonists, dual antagonists, or agonist/antagonist combinations.

  揭示了(N)-methanocarba腺嘌呤核苷，例如，化学式(I)所示的腺苷受体A3激动剂，包括这种核苷的药物组合物，以及这些核苷的使用方法，其中A、a、R2和R3如规范中定义。这些核苷被考虑用于治疗多种疾病，例如炎症、心脏缺血、中风、哮喘、糖尿病和心律失常。还揭示了包括树枝状聚合物和一个或多个配体的共轭物，这些配体是G蛋白偶联受体（GPCR）超家族受体的激动剂或拮抗剂的功能化同系物。这种共轭物有潜力用作双激动剂、双拮抗剂或激动剂/拮抗剂组合物。
• Purine (<i>N</i>)-Methanocarba Nucleoside Derivatives Lacking an Exocyclic Amine as Selective A₃ Adenosine Receptor Agonists
  作者：Dilip K. Tosh、Antonella Ciancetta、Eugene Warnick、Robert O’Connor、Zhoumou Chen、Elizabeth Gizewski、Steven Crane、Zhan-Guo Gao、John A. Auchampach、Daniela Salvemini、Kenneth A. Jacobson

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b01998

  日期：2016.4.14

  C6-Me and C6-styryl derivatives had unexpectedly high A3AR affinity, other rigid nucleoside analogues lacking an exocyclic amine were prepared. Of these, the C6-Me-(2-phenylethynyl) and C2-(5-chlorothienylethynyl) analogues were particularly potent, with human A3AR Ki values of 6 and 42 nM, respectively. Additionally, the C2-(5-chlorothienyl)-6-H analogue was potent and selective at A3AR (MRS7220, Ki

  缺乏环外胺的嘌呤（N）-甲氨基甲酰基5'-N-烷基尿嘧啶核苷A3腺苷受体（A3AR）激动剂是Sonogashira偶联过程中发生意外反应并随后发生氨解的结果。由于初始的C6-Me和C6-苯乙烯基衍生物具有出乎意料的高A3AR亲和力，因此制备了缺少环外胺的其他刚性核苷类似物。其中，C6-Me-（2-苯基乙炔基）和C2-（5-氯噻吩基乙炔基）类似物特别有效，人A3AR Ki值分别为6和42 nM。此外，C2-（5-氯噻吩基）-6-H类似物在A3AR（MRS7220，Ki 60 nM）处具有强效和选择性，并且还可以完全逆转小鼠坐骨神经机械性异常性疼痛（体内3μmol/ kg，口服）。可以通过同源建模和这些超修饰核苷的对接来合理化缺乏C6 H键供体，同时保持A3AR亲和力和功效。该模型表明，稳定特征的适当组合可以部分弥补环外胺的缺乏，而环外胺是在A3AR结合位点识别的其他重要因素。
• Click Modification in the <i>N</i>⁶ Region of A₃ Adenosine Receptor-Selective Carbocyclic Nucleosides for Dendrimeric Tethering that Preserves Pharmacophore Recognition
  作者：Dilip K. Tosh、Khai Phan、Francesca Deflorian、Qiang Wei、Lena S. Yoo、Zhan-Guo Gao、Kenneth A. Jacobson

  DOI：10.1021/bc200526c

  日期：2012.2.15

  Adenosine derivatives were modified with alkynyl groups on N6 substituents for linkage to carriers using Cu(I)-catalyzed click chemistry. Two parallel series, both containing a rigid North-methanocarba (bicyclo[3.1.0]hexane) ring system in place of ribose, behaved as A3 adenosine receptor (AR) agonists: (5′-methyluronamides) or partial agonists (4′-truncated). Terminal alkynyl groups on a chain at

  使用 Cu(I) 催化的点击化学，用N 6取代基上的炔基修饰腺苷衍生物，以便与载体连接。两个平行系列均含有刚性的 North-methanocarba（双环[3.1.0]己烷）环系统代替核糖，表现为 A 3腺苷受体 (AR) 激动剂：(5'-甲基脲酰胺) 或部分激动剂 (4' - 截断）。 N 6 -苄基3位链上的末端炔基或简单地通过N 6 -炔丙基与叠氮衍生物偶联，其中包括小分子和G4（第四代）多价聚酰胺胺（ PAMAM) 树枝状聚合物，形成 1,2,3-三唑基连接体。小分子三唑探讨了 A 3 AR 与远端空间大基团（例如 1-金刚烷基）结合的耐受性。末端 4-氟-3-硝基苯基预期发生链延伸和18 F 放射性标记的亲核取代。 N 6 -(4-氟-3-硝基苯基)-三唑基甲基衍生物32在A 3 AR 处显示出9.1 nM 的K i ，具有约1000 倍的亚型选择性。另外含有点击连接的水溶性聚乙二醇基团的多价缀合物可有效激活
• Design and in Vivo Characterization of A₁ Adenosine Receptor Agonists in the Native Ribose and Conformationally Constrained (N)-Methanocarba Series
  作者：Dilip K. Tosh、Harsha Rao、Amelia Bitant、Veronica Salmaso、Philip Mannes、David I. Lieberman、Kelli L. Vaughan、Julie A. Mattison、Amy C. Rothwell、John A. Auchampach、Antonella Ciancetta、Naili Liu、Zhenzhong Cui、Zhan-Guo Gao、Marc L. Reitman、Oksana Gavrilova、Kenneth A. Jacobson

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01662

  日期：2019.2.14

  0]bicyclohexyl) adenosines and corresponding ribosides were synthesized to identify novel A1 adenosine receptor (A1AR) agonists for CNS or peripheral applications. Human and mouse AR binding was determined to assess the constrained ring system's A1AR compatibility. N6-Dicyclobutylmethyl ribose agonist (9, MRS7469, >2000-fold selective for A1AR) and known truncated N6-dicyclopropylmethyl methanocarba 7

  合成了（N）-甲氨基卡巴（[3.1.0]双环己基）腺苷和相应的核苷，以鉴定用于CNS或外围应用的新型A1腺苷受体（A1AR）激动剂。确定了人和小鼠的AR结合，以评估受限环系统的A1AR兼容性。N6-二环丁基甲基核糖激动剂（9，MRS7469，对A1AR的选择性> 2000倍）和已知的截短的N6-二环丙基甲基甲氨基甲酸酯7（MRS5474）类似于药物。已知核糖苷4的纯非对映异构体显示出高的hA1AR选择性。甲氨基甲酸酯修饰降低了N6-二环丙基甲基和内降冰片腺苷的A1AR选择性，但增加了利巴韦林的选择性。尽管mA1AR完全激动且mA3AR的疗效可变，但大多数测试的类似物（ip）均不能诱导小鼠体温过低或处于弱状态。但是9的强低温取决于A1AR，这反映了CNS活性（使用A1AR或A3AR空小鼠测定）。保守的hA1AR相互作用保留在9和美卡巴当量24（〜400倍A1AR选择性）的建模中。因此，我们鉴