(1R,5s,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯 | 273206-92-1

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: (1R,5s,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
• 中文别名: REL-(1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯；REL-(1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.]己烷-3-羧酸叔丁酯
• 英文名称: tert-butyl (1S,5R)-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate
• 英文别名: tert-butyl (1R,5S)-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate
• CAS: 273206-92-1
• 化学式: C₁₀H₁₈N₂O₂
• mdl: MFCD11052536
• 分子量: 198.265
• InChiKey: UWWZMHWHRBGMIT-DHBOJHSNSA-N

物化性质

• 沸点：
  275℃
• 密度：
  1.144
• 闪点：
  120℃

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.3
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.9
• 拓扑面积：
  55.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险等级：
  IRRITANT
• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温

制备方法与用途

应用

氟喹诺酮类药物主要用于治疗呼吸系统感染、泌尿系统感染、性传播疾病、皮肤和皮肤软组织感染。其中，(1α,5α,6α)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸1,1-二甲基乙酯是制备组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的中间体，具有I类选择性和良好的口服生物利用度。该化合物可用于合成甲磺酸阿拉曲伐沙星。

制备

以叔丁酯甲酰氯及3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-胺为起始物料制备REL-(1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯。

具体步骤如下：

将干燥的三口反应瓶安装好，其中一口装有氯化钙干燥器，另一口装有滴液漏斗，并确保四氢呋喃溶液在使用前进行了无水处理。取适量叔丁酯甲酰氯溶解于180毫升无水四氢呋喃中，启动搅拌装置。

将该溶液缓慢加入到冰水浴中的200毫升四氢呋喃溶液（其中已溶解了3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-胺）中。在滴加过程中会立即析出固体物质。反应完成后，在35℃下继续搅拌4小时，并使用薄层色谱检测反应进度。

待反应完全，将反应液冷却至室温后加入400毫升冰水，促使产物彻底析出。随后抽滤得到浅黄色固体，经干燥处理后再用无水乙醇进行结晶，最终获得REL-(1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1R,5s,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯 在 甲烷磺酸[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)呫吨][2-氨基-1,1-联苯]钯（II）二氯 、 caesium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 C₂₄H₂₅N₇O₂
  参考文献：
  名称：

  2-苯胺基4-氨基取代喹唑啉作为具有速效无性寄生虫活性的抗疟药的性质活性改进

  摘要：

  疟疾是一种由疟原虫引起的毁灭性疾病。对当前抗疟疗法的新出现的抗药性导致需要开发具有新结构类别的抗疟药。我们最近描述了 2-苯胺基喹唑啉类抗疟药的鉴定和初步优化。在这里，我们改进了这种抗疟药的物理化学性质，目的是提高水溶性和新陈代谢，并减少不良混杂。我们展示了此类的物理化学特性与无性寄生虫活性和人类细胞细胞毒性之间的复杂平衡。我们进行了结构修饰，改善了 LipE、水溶性和体外代谢，同时保留了速效恶性疟原虫无性阶段活动。先导化合物表现出对诺氏疟原虫的等效活性，并且不倾向于临床使用的抗疟药的耐药机制。优化后的化合物对早期配子体表现出适度的活性，但对红细胞前肝寄生虫没有活性。令人困惑的是，与早期对 2-苯胺基喹唑啉类的研究相比，在伯氏疟原虫小鼠疟疾模型中，安装在化合物中的精细物理化学特性并未提高口服功效。本研究为进一步开发这种抗疟药提供了框架。

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2021.105359
• 作为产物：
  描述：

  N-Boc-3-吡咯啉 在 palladium on activated charcoal titanium(IV) isopropylate 、 氢气 、 甲基氯化镁 、 环己基溴化镁 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醚 为溶剂， 反应 12.25h， 生成 (1R,5s,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
  参考文献：
  名称：

  通过配体交换的钛-烯烃络合物，从二烷基甲酰胺中单取代和二取代的N，N-二烷基环丙胺。

  摘要：

  在四异丙氧基钛或甲基三异丙氧基钛和各种环和无环烯烃与链二烯的存在下，用环己基溴化镁处理二苄基甲酰胺，得到新的单取代和双取代的以及双环的二烷基环丙胺（表1-3），收率范围为18至22。 90％（大多数情况下约为55％）。3-苄基-6-（N，N-二苄氨基）-3-氮杂双环[3.1.0]己烷（10 a）和正交双保护的3-叔丁氧基羰基-6-（N，N-二苄基）-3-氮杂双环[3.1.0]己烷（10 d）以及类似的6-（N，N-二苄氨基）双环[3.1.0]己烷（12）以纯正的非对映异构体形式获得（87、90和90％）。 N-苄基吡咯啉（15a），N-Boc-吡咯啉（15d； Boc ＝叔丁氧羰基）和环戊烯（分别为88％）。1,3-丁二烯（52）和取代的1，3-丁二烯也被氨基环丙烷化得很好，以良好的收率（51-64％）得到2-乙烯基环丙胺。除烯基和芳基取代的化合物外，N，N-二苄基环丙胺可通过催化氢化反应脱苄基成伯环丙胺，如10

  DOI：

  10.1002/1521-3765(20020816)8:16<3789::aid-chem3789>3.0.co;2-r

文献信息

• [EN] BROMODOMAIN INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE BROMODOMAINES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2016077375A1

  公开（公告）日：2016-05-19

  The present invention relates to compounds of formula (I): [INSERT FORMULA (1)] and to salts thereof, wherein R1, R2, Rc, and Rd have any of the values defined in the specification, and compositions and uses thereof. The compounds are useful as inhibitors of bromodomains. Also included are pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and methods of using such compounds and salts in the treatment of various bromodomain-mediated disorders.

  本发明涉及式(I)的化合物：[插入式(1)]及其盐，其中R1、R2、Rc和Rd具有规范中定义的任何值，以及其组合物和用途。这些化合物可用作溴结构域的抑制剂。还包括包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及在治疗各种溴结构域介导的疾病中使用这些化合物和盐的方法。
• Oxidative Fluorination of Cyclopropylamides through Organic Photoredox Catalysis
  作者：Ming‐Ming Wang、Jérôme Waser

  DOI：10.1002/anie.202007864

  日期：2020.9.14

  We report an oxidative ring‐opening strategy to transform cyclopropylamides and cyclobutylamides into fluorinated imines. The imines can be isolated in their more stable hemiaminal form, with the fluorine atom installed selectively at the γ or δ position. Both inexpensive benzophenone with UVA light or organic and inorganic dyes with blue light could be used as photoredox catalysts to promote this

  我们报道了一种氧化性开环策略，可将环丙基酰胺和环丁基酰胺转变为氟化亚胺。亚胺可以更稳定的血红素形式分离，氟原子选择性地安装在γ或δ位置。廉价的二苯甲酮与UVA光或有机和无机染料与蓝光都可以用作光氧化还原催化剂来促进这一过程。然后通过在一个锅中对半胱氨酸的亲核攻击获得了各种氟化胺，从而获得了广泛的药用化学有用结构单元。
• SERINE/THREONINE KINASE INHIBITORS
  申请人：Afraxis Holdings, Inc.

  公开号：US20140323478A1

  公开（公告）日：2014-10-30

  Compounds having the formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 , R 2 , X 1 , X 2 , and Ar are as defined herein, are inhibitors of PAK1. Also disclosed are compositions and methods for treating cancer and hyperproliferative disorders.

  具有公式I或其药用可接受的盐的化合物，在其中R1、R2、X1、X2和Ar如本文所定义，是PAK1的抑制剂。还公开了用于治疗癌症和高增殖性疾病的组合物和方法。
• SELECTIVELY SUBSTITUTED QUINOLINE COMPOUNDS
  申请人：EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD.

  公开号：US20150105370A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  Embodiments of the disclosure relate to selectively substituted quinoline compounds that act as antagonists or inhibitors for Toll-like receptors 7 and/or 8, and their use in pharmaceutical compositions effective for treatment of systemic lupus erythematosus (SLE) and lupus nephritis.

  该公开的实施例涉及选择性替代喹啉化合物，其作为Toll样受体7和/或8的拮抗剂或抑制剂，并其在制药组合物中的使用，用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮性肾炎。
• [EN] ANTAGONISTS OF THE MUSCARINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR M4<br/>[FR] ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR MUSCARINIQUE DE L'ACÉTYLCHOLINE M4
  申请人：UNIV VANDERBILT

  公开号：WO2019152809A1

  公开（公告）日：2019-08-08

  Disclosed herein are 3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-amine compounds, which may be useful as antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4 (mAChR M4). Also disclosed herein are methods of making the compounds, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and methods of treating disorders using the compounds and compositions.

  本文披露了3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-胺类化合物，可能作为肌胆碱受体M4（mAChR M4）的拮抗剂。本文还披露了制备这些化合物的方法，包括这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物治疗疾病的方法。