N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(hydroxymethyl)-4'-(2-methylpropyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamide | 189761-62-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(hydroxymethyl)-4'-(2-methylpropyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamide
• 英文别名: 2''-Hydroxymethyl-4''-isobutyl-biphenyl-2-sulfonic acid (3,4-dimethyl-isoxazol-5-yl)-amide；N-(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)-2-[2-(hydroxymethyl)-4-(2-methylpropyl)phenyl]benzenesulfonamide
• CAS: 189761-62-4
• 化学式: C₂₂H₂₆N₂O₄S
• 分子量: 414.525
• InChiKey: GZLDUSIMSNVXNL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  60-67 °C
• 沸点：
  615.5±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.246±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  草酰氯 、 N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(hydroxymethyl)-4'-(2-methylpropyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamide 在 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 为溶剂， 以77%的产率得到2'-(Aminomethyl)-N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4'-(2-methylpropyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamide
  参考文献：
  名称：

  Substituted biphenylsulfonamide endothelin antagonists

  摘要：

  式为##STR1##的化合物抑制内皮素的活性。符号定义如下：##STR2## R.sup.2和R.sup.3分别独立地为(a) 氢；(b) 烷基，烯烃基，炔基，烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，芳氧基，芳基烷基或芳基烷氧基，其中任何一个可能被Z.sup.1，Z.sup.2和Z.sup.3取代；(c) 卤素；(d) 羟基；(e) 氰基；(f) 硝基；(g) --C(O)H或--C(O)R.sup.6；(h) --CO.sub.2H或--CO.sub.2R.sup.6；(i) --SH，--S(O).sub.nR.sup.6，--S(O).sub.m--OH，--S(O).sub.m--OR.sup.6，--O--S(O).sub.m--R.sup.6，--O--S(O).sub.mOH或--O--S(O).sub.m--OR.sup.6；(j) --Z.sup.4--NR.sup.7R.sup.8；或(k) --Z.sup.4--N(R.sup.11)--Z.sup.5--NR.sup.9R.sup.10；其余符号如规范中定义。

  公开号：

  US06080774A1
• 作为产物：
  描述：

  2-溴苯磺酰氯 在 吡啶 、 盐酸 、 四(三苯基膦)钯 、 sodium hydride 、 sodium carbonate 作用下， 以 乙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 3.17h， 生成 N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-2'-(hydroxymethyl)-4'-(2-methylpropyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamide
  参考文献：
  名称：

  联苯磺酰胺内皮素拮抗剂：一系列单取代和二取代类似物的结构活性关系和口服活性内皮素拮抗剂2'-氨基-N-（3,4-二甲基-5-异恶唑基）-4'-（2-甲基丙基）[1，1'-联苯] -2-磺酰胺（BMS-187308）。

  摘要：

  N-（3,4-二甲基-5-异恶唑基）苯磺酰胺在邻位的取代导致将联苯磺酰胺鉴定为新型的内皮素-A（ETA）选择拮抗剂。苯环侧基上的适当取代导致改进的结合以及功能活性。发现疏水基团例如异丁基或异丙氧基在4'-位是最佳的。在2'-位引入氨基也导致改进的类似物。最佳的4'-异丁基取代基与2'-氨基官能团的结合提供了具有改善的ETA结合亲和力和功能活性的类似物（20，BMS-187308）。化合物20在抑制大鼠ET-1输注引起的升压作用方面也具有良好的口服活性。

  DOI：

  10.1021/jm970872k

文献信息

• N-Isoxazolyl-biphenylsulfonamide derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists
  申请人：BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

  公开号：EP0768305A1

  公开（公告）日：1997-04-16

  A compound of the formula I an enantiomer, diastereomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: one of X and Y is N and the other is O; R2,R3,R4 and R5 are each independently (a) hydrogen; (b) alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, aryl, aryloxy, aralkyl or aralkoxy, any of which may be substituted with Z1, Z2 and Z3; (c) halo; (d) hydroxyl; (e) cyano; (f) nitro; (g) -C(O)H or -C(O)R6; (h) -CO2H or -CO2R6; (i) -SH, -S(O)nR6, -S(O)m-OH, -S(O)m-OR6, -O-S(O)m-R6, -O-S(O)mOH or -O-S(O)m-OR6; (j) -Z4-NR7R8; or (k) -Z4-N(R11)-Z5-NR9R10; R4 and R5 together are alkylene or alkenylene, either of which may be substituted with Z1,Z2 and Z3, completing a 4- to 8-membered saturated, unsaturated or aromatic ring together with the carbon atoms to which they are attached; G1 is (a) hydrogen; or (b) alkyl; G2 is (a) hydroxyalkyl; (b) -(CH2)mOR6; or (c) -(CH2)m-NR12R13; (d) mono- to hexa-halo substituted alkyl; or (e) -(CH2)nOR14; and the remaining symbols are as defined in the description. The compounds of formula I are antagonists of ET-1, ET-2 and /or ET-3 and are useful in treatment of conditions associated with increased ET levels (e.g., dialysis, trauma and surgery) and of all endothelin-dependent disorders. They are thus inter alia useful as antihypertensive agents.

  根据公式I，化合物为其对映体、非对映体或药用盐，其中：X和Y中的一个是N，另一个是O；R2、R3、R4和R5分别独立地为(a)氢；(b)烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷基或芳基烷氧基，其中任何一个都可以用Z1、Z2和Z3取代；(c)卤素；(d)羟基；(e)氰基；(f)硝基；(g) -C(O)H或-C(O)R6；(h) -CO2H或-CO2R6；(i) -SH、-S(O)nR6、-S(O)m-OH、-S(O)m-OR6、-O-S(O)m-R6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR6；(j) -Z4-NR7R8；或(k) -Z4-N(R11)-Z5-NR9R10；R4和R5一起是烷基或烯基，其中任何一个都可以用Z1、Z2和Z3取代，与它们附着的碳原子一起形成4-至8-成员饱和、不饱和或芳香环；G1为(a)氢；或(b)烷基；G2为(a)羟基烷基；(b) -(CH2)mOR6；或(c) -(CH2)m-NR12R13；(d)单取代至六取代卤素烷基；或(e) -(CH2)nOR14；其余符号如描述中定义的那样。公式I的化合物是ET-1、ET-2和/或ET-3的拮抗剂，并且在治疗与增加的ET水平相关的病症（例如透析、外伤和手术）以及所有内皮素依赖性疾病方面具有用途。因此，它们也可作为降压药物。
• US6080774A
  申请人：——

  公开号：US6080774A

  公开（公告）日：2000-06-27
• US6271248B1
  申请人：——

  公开号：US6271248B1

  公开（公告）日：2001-08-07
• [EN] PHARMACEUTICAL AND VETERINARY USES OF ENDOTHELIN ANTAGONISTS<br/>[FR] UTILISATIONS PHARMACEUTIQUES ET VETERINAIRES D'ANTAGONISTES DE L'ENDOTHELINE ET APPLICATIONS ASSOCIEES
  申请人：TEXAS BIOTECHNOLOGY CORP

  公开号：WO2001049289A1

  公开（公告）日：2001-07-12

  Pharmaceutical and veterinary uses of endothelin antagonists are provided. In particular, methods of treatment of laminitis, such as equine and bovine laminitis, by administration of one or more endothelin antagonists are provided. Methods of treatment, prevention, or amelioration of one or more symptoms of menopause; osteoporosis and metabolic bone disorders; climacteric disorders including hot flushes or flashes, abnormal clotting patterns, urogenital discomfort and increased incidence of cardiovascular disease, and other disorders associated with the reduction in ovarian function in women; pre-eclampsia; and control and management of labor during pregnancy by administration of endothelin antagonists are also provided.
• Biphenylsulfonamide Endothelin Antagonists:  Structure−Activity Relationships of a Series of Mono- and Disubstituted Analogues and Pharmacology of the Orally Active Endothelin Antagonist 2‘-Amino-<i>N</i>- (3,4-dimethyl-5-isoxazolyl)-4‘-(2-methylpropyl)[1,1‘-biphenyl]-2-sulfonamide (BMS-187308)
  作者：Natesan Murugesan、Zhengxiang Gu、Philip D. Stein、Sharon Bisaha、Steve Spergel、Ravi Girotra、Ving G. Lee、John Lloyd、Raj N. Misra、Joan Schmidt、Arvind Mathur、Leslie Stratton、Yolanda F. Kelly、Eileen Bird、Tom Waldron、Eddie C.-K. Liu、Rongan Zhang、Helen Lee、Randy Serafino、Benoni Abboa-Offei、Parker Mathers、Mary Giancarli、Andrea Ann Seymour、Maria L. Webb、Suzanne Moreland、Joel C. Barrish、John T. Hunt

  DOI：10.1021/jm970872k

  日期：1998.12.1

  Substitution at the ortho position of N-(3,4-dimethyl-5-isoxazolyl) benzenesulfonamide led to the identification of the biphenylsulfonamides as a novel series of endothelin-A (ETA) selective antagonists. Appropriate substitutions on the pendant phenyl ring led to improved binding as well as functional activity. A hydrophobic group such as isobutyl or isopropoxyl was found to be optimal at the 4'-position

  N-（3,4-二甲基-5-异恶唑基）苯磺酰胺在邻位的取代导致将联苯磺酰胺鉴定为新型的内皮素-A（ETA）选择拮抗剂。苯环侧基上的适当取代导致改进的结合以及功能活性。发现疏水基团例如异丁基或异丙氧基在4'-位是最佳的。在2'-位引入氨基也导致改进的类似物。最佳的4'-异丁基取代基与2'-氨基官能团的结合提供了具有改善的ETA结合亲和力和功能活性的类似物（20，BMS-187308）。化合物20在抑制大鼠ET-1输注引起的升压作用方面也具有良好的口服活性。