rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromophenyl)-3-chloro-8a-hydroxy-6-phenyl-5a,6,7,8a-tetrahydro-8H-cyclopenta[4,5]furo[3,2-b]pyridin-8-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二苯乙烯类
• 英文名称: rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromophenyl)-3-chloro-8a-hydroxy-6-phenyl-5a,6,7,8a-tetrahydro-8H-cyclopenta[4,5]furo[3,2-b]pyridin-8-one
• 英文别名: (2R,5S,6R)-6-(4-bromophenyl)-10-chloro-2-hydroxy-5-phenyl-7-oxa-12-azatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-1(8),9,11-trien-3-one
• 化学式: C₂₂H₁₅BrClNO₃
• 分子量: 456.723
• InChiKey: OHFNSAVDZKGRLD-WTOYTKOKSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  59.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromophenyl)-3-chloro-8a-hydroxy-6-phenyl-5a,6,7,8a-tetrahydro-8H-cyclopenta[4,5]furo[3,2-b]pyridin-8-one 在 三乙酰氧基硼氢化钠 、 溶剂黄146 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 copper(ll) bromide 作用下， 以 二甲基亚砜 、 乙腈 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-bromophenyl)-3-chloro-7-(methylsulfonyl)-6-phenyl-5a,6,7,8-tetrahydro-8aH-cyclopenta[4,5]furo[3,2-b]pyridine-8,8a-diol
  参考文献：
  名称：

  研发候选人eFT226的设计，这是真核生物起始因子4A RNA解旋酶的首款抑制剂。

  摘要：

  蛋白质翻译失调是许多癌症发病机理的关键驱动因素。真核生物起始因子4A（eIF4A）是ATP依赖的DEAD-box RNA解旋酶，是eIF4F复合体的重要组成部分，该复合体调节帽依赖性蛋白质的合成。天然产品的黄精油类（即，rocaglamide A）已被证明可以通过稳定带有eIF4A的特定信使RNA（mRNA）的翻译无能力复合物来抑制蛋白质合成。尽管显示出有希望的抗癌表型，但由于不良的类药物性质和合成复杂性，阻碍了黄酮衍生物作为治疗剂的开发。利用基于配体的设计策略进行了重点研究，以鉴定具有优化的理化性质的化学型。此外，进行了详细的机理研究，以进一步阐明mRNA序列的选择性，关键的调控靶基因以及相关的抗肿瘤表型。这项工作导致了eFT226的设计 （Zotatifin），具有出色的理化特性和显着的抗肿瘤活性的化合物，可支持临床发展。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c00182
• 作为产物：
  描述：

  5-氯-2-氰基-3-硝基吡啶 在 氢气 、 双氧水 、 sodium methylate 、 palladium(II) hydroxide 、 sodium hydride 、 lithium chloride 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 、 乙酸乙酯 、 乙腈 为溶剂， 反应 66.0h， 生成 rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-bromophenyl)-3-chloro-8a-hydroxy-6-phenyl-5a,6,7,8a-tetrahydro-8H-cyclopenta[4,5]furo[3,2-b]pyridin-8-one
  参考文献：
  名称：

  研发候选人eFT226的设计，这是真核生物起始因子4A RNA解旋酶的首款抑制剂。

  摘要：

  蛋白质翻译失调是许多癌症发病机理的关键驱动因素。真核生物起始因子4A（eIF4A）是ATP依赖的DEAD-box RNA解旋酶，是eIF4F复合体的重要组成部分，该复合体调节帽依赖性蛋白质的合成。天然产品的黄精油类（即，rocaglamide A）已被证明可以通过稳定带有eIF4A的特定信使RNA（mRNA）的翻译无能力复合物来抑制蛋白质合成。尽管显示出有希望的抗癌表型，但由于不良的类药物性质和合成复杂性，阻碍了黄酮衍生物作为治疗剂的开发。利用基于配体的设计策略进行了重点研究，以鉴定具有优化的理化性质的化学型。此外，进行了详细的机理研究，以进一步阐明mRNA序列的选择性，关键的调控靶基因以及相关的抗肿瘤表型。这项工作导致了eFT226的设计 （Zotatifin），具有出色的理化特性和显着的抗肿瘤活性的化合物，可支持临床发展。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c00182

文献信息

• EIF4A-INHIBITING COMPOUNDS AND METHODS RELATED THERETO
  申请人：eFFECTOR Therapeutics, Inc.

  公开号：US20170145026A1

  公开（公告）日：2017-05-25

  The present invention provides synthesis, pharmaceutically acceptable formulations and uses of compounds in accordance with Formula I, or a stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof. For Formula I compounds X, Y, R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 4a , R 4b and R 5 are as defined in the specification. The inventive Formula I compounds are inhibitors of eIF4A and find utility in any number of therapeutic applications, including but not limited to treatment of inflammation and various cancers.

  本发明提供了根据式I合成的化合物、药用可接受的配方和用途，或其立体异构体、互变异构体或药用可接受的盐。对于式I化合物X、Y、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b和R5如规范中所定义。这些创新的式I化合物是eIF4A的抑制剂，在许多治疗应用中发挥作用，包括但不限于治疗炎症和各种癌症。
• EIF4A-inhibiting compounds and methods related thereto
  申请人：eFFECTOR Therapeutics, Inc.

  公开号：US10577378B2

  公开（公告）日：2020-03-03

  The present invention provides synthesis, pharmaceutically acceptable formulations and uses of compounds in accordance with Formula I, or a stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof. For Formula I compounds X, Y, R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b and R5 are as defined in the specification. The inventive Formula I compounds are inhibitors of eIF4A and find utility in any number of therapeutic applications, including but not limited to treatment of inflammation and various cancers.

  本发明提供了符合式 I 的化合物或其立体异构体、同分异构体或药学上可接受的盐的合成、药学上可接受的制剂和用途。 对于式 I 化合物，X、Y、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b 和 R5 如说明书中所定义。本发明的式 I 化合物是 eIF4A 的抑制剂，可用于各种治疗领域，包括但不限于炎症和各种癌症的治疗。
• Strategic Diastereoselective C1 Functionalization in the Aza-Rocaglamide Scaffold toward Natural Product-Inspired eIF4A Inhibitors
  作者：Christian Nilewski、Theodore D. Michels、Alan X. Xiang、Garrick K. Packard、Paul A. Sprengeler、Boreth Eam、Sarah Fish、Peggy A. Thompson、Christopher J. Wegerski、Justin T. Ernst、Siegfried H. Reich

  DOI：10.1021/acs.orglett.0c01944

  日期：2020.8.21

  Rocaglates, rocaglamides, and related flavagline natural products exert their remarkable anticancer activity through inhibition of eukaryotic initiation factor 4A (eIF4A) but generally display suboptimal drug-like properties. In our efforts to identify potent drug-like eIF4A inhibitors, we developed synthetic strategies for diastereoselectively functionalizing the C1 position of aza-rocaglamide scaffolds (cf. 14 and 18), which proceed via retention or inversion of configuration at C1 depending on the C2 substituent (cf. 15 and 21) and ultimately enabled the discovery of novel and potent eIF4A inhibitors such as 25.
• EIF4-A-INHIBITING COMPOUNDS AND METHODS RELATED THERETO
  申请人：Effector Therapeutics Inc.

  公开号：EP3380101B1

  公开（公告）日：2021-01-27
• COMPOSITIONS AND METHODS FOR AN IMPROVED ANTITUMOR IMMUNE RESPONSE
  申请人：Effector Therapeutics Inc.

  公开号：EP3630108A1

  公开（公告）日：2020-04-08