PCM-0102159

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: PCM-0102159
• 英文别名: 1'-(2-chloroacetyl)-3',4'-dihydro-1'H-spiro[cyclopentane-1,2'-quinoxaline]-3'-one；4-(2-chloroacetyl)spiro[1H-quinoxaline-3,1'-cyclopentane]-2-one
• 化学式: C₁₄H₁₅ClN₂O₂
• mdl: MFCD08246120
• 分子量: 278.738
• InChiKey: BTIMCYNWXHLWGI-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.428
• 拓扑面积：
  49.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  PCM-0102159 在 sodium azide 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以78 %的产率得到1'-(2-azidoacetyl)-3',4'-dihydro-1'H-spiro[cyclopentane-1,2'-quinoxalin]-3'-one
  参考文献：
  名称：

  Discovery of a Dual SENP1 and SENP2 Inhibitor

  摘要：

  SUMO酰化是一种可逆的翻译后修饰（PTM），涉及到小泛素相关修饰蛋白（SUMO）与底物蛋白的共价连接。SUMOylation 和 deSUMOylation 的失调会导致细胞功能紊乱，并与癌症等多种疾病有关。研究发现，Sentrin 特异性蛋白酶（SENPs）能使 SUMOs 成熟，并将 SUMOs 从其底物蛋白中分离出来。因此，这是解决 SUMOylation 过程失调的一个很有前景的靶点。在此，我们报告了通过虚拟筛选和随后对命中分子的药物化学优化，发现了一种新型的 SENP1-SUMO1 蛋白-蛋白相互作用（PPI）抑制剂。优化后的抑制剂 ZHAWOC8697 对 SENP1 的 IC50 值为 8.6 μM，对 SENP2 的 IC50 值为 2.3 μM。通过光亲和探针，SENP 的靶点得到了验证。这种新型 SENP 抑制剂是研究 SUMOylation 过程和开发与 SENP 相关的小分子治疗方案的新的宝贵工具。

  DOI：

  10.3390/ijms232012085
• 作为产物：
  描述：

  邻苯二胺 在 苄基三乙基氯化铵 、 sodium hydroxide 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.25h， 生成 PCM-0102159
  参考文献：
  名称：

  Discovery of a Dual SENP1 and SENP2 Inhibitor

  摘要：

  SUMO酰化是一种可逆的翻译后修饰（PTM），涉及到小泛素相关修饰蛋白（SUMO）与底物蛋白的共价连接。SUMOylation 和 deSUMOylation 的失调会导致细胞功能紊乱，并与癌症等多种疾病有关。研究发现，Sentrin 特异性蛋白酶（SENPs）能使 SUMOs 成熟，并将 SUMOs 从其底物蛋白中分离出来。因此，这是解决 SUMOylation 过程失调的一个很有前景的靶点。在此，我们报告了通过虚拟筛选和随后对命中分子的药物化学优化，发现了一种新型的 SENP1-SUMO1 蛋白-蛋白相互作用（PPI）抑制剂。优化后的抑制剂 ZHAWOC8697 对 SENP1 的 IC50 值为 8.6 μM，对 SENP2 的 IC50 值为 2.3 μM。通过光亲和探针，SENP 的靶点得到了验证。这种新型 SENP 抑制剂是研究 SUMOylation 过程和开发与 SENP 相关的小分子治疗方案的新的宝贵工具。

  DOI：

  10.3390/ijms232012085

文献信息

• Discovery of a Dual SENP1 and SENP2 Inhibitor
  作者：Michael Brand、Elias Benjamin Bommeli、Marc Rütimann、Urs Lindenmann、Rainer Riedl

  DOI：10.3390/ijms232012085

  日期：——

  SUMOylation is a reversible post–translational modification (PTM) involving covalent attachment of small ubiquitin-related modifier (SUMO) proteins to substrate proteins. Dysregulation of SUMOylation and deSUMOylation results in cellular malfunction and is linked to various diseases, such as cancer. Sentrin-specific proteases (SENPs) were identified for the maturation of SUMOs and the deconjugation of SUMOs from their substrate proteins. Hence, this is a promising target tackling the dysregulation of the SUMOylation process. Herein, we report the discovery of a novel protein-protein interaction (PPI) inhibitor for SENP1-SUMO1 by virtual screening and subsequent medicinal chemistry optimization of the hit molecule. The optimized inhibitor ZHAWOC8697 showed IC50 values of 8.6 μM against SENP1 and 2.3 μM against SENP2. With a photo affinity probe the SENP target was validated. This novel SENP inhibitor represents a new valuable tool for the study of SUMOylation processes and the SENP-associated development of small molecule-based treatment options.

  SUMO酰化是一种可逆的翻译后修饰（PTM），涉及到小泛素相关修饰蛋白（SUMO）与底物蛋白的共价连接。SUMOylation 和 deSUMOylation 的失调会导致细胞功能紊乱，并与癌症等多种疾病有关。研究发现，Sentrin 特异性蛋白酶（SENPs）能使 SUMOs 成熟，并将 SUMOs 从其底物蛋白中分离出来。因此，这是解决 SUMOylation 过程失调的一个很有前景的靶点。在此，我们报告了通过虚拟筛选和随后对命中分子的药物化学优化，发现了一种新型的 SENP1-SUMO1 蛋白-蛋白相互作用（PPI）抑制剂。优化后的抑制剂 ZHAWOC8697 对 SENP1 的 IC50 值为 8.6 μM，对 SENP2 的 IC50 值为 2.3 μM。通过光亲和探针，SENP 的靶点得到了验证。这种新型 SENP 抑制剂是研究 SUMOylation 过程和开发与 SENP 相关的小分子治疗方案的新的宝贵工具。