2-chloro-9-cyclopentyl-7H-purin-8(9H)-one | 1124329-93-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 英文名称: 2-chloro-9-cyclopentyl-7H-purin-8(9H)-one
• 英文别名: 2-chloro-9-cyclopentyl-7H-purin-8-one；2-Chloro-9-cyclopentyl-7H-purin-8-one
• CAS: 1124329-93-6
• 化学式: C₁₀H₁₁ClN₄O
• 分子量: 238.677
• InChiKey: UWPBFWWIJAITSH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.465±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  58.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-chloro-9-cyclopentyl-7H-purin-8(9H)-one 在 4-甲基-2-戊醇 、 sodium hydride 、 对甲苯磺酸 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 为溶剂， 生成 4-((9-cyclopentyl-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-3-methoxy-N-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide
  参考文献：
  名称：

  Identification of Polo-Like Kinase 1 Inhibitors Using Structure-Based Molecular Design

  摘要：

  DOI：

  10.5012/bkcs.2014.35.7.1929
• 作为产物：
  描述：

  (2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-胺 在 tin(II) chloride dihdyrate 、 碳酸氢钠 作用下， 以 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 2-chloro-9-cyclopentyl-7H-purin-8(9H)-one
  参考文献：
  名称：

  7-甲基-2-[（7-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基）氨基] -9-（四氢-2H-吡喃-4-基）的发现）-7,9-dihydro-8H-purin-8-one（AZD7648），一种有效且选择性的DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）抑制剂。

  摘要：

  DNA-PK是DNA损伤反应中的关键组成部分，因为它通过非同源末端连接负责识别和修复双链DNA断裂（DSB）。从历史上看，与结构相关的PI3（脂质）和PI3K相关的蛋白激酶相比，鉴定具有良好选择性的DNA-PK催化亚基（DNA-PKcs）抑制剂具有挑战性。我们筛选了具有良好PI3激酶选择性的DNA-PKcs抑制剂的企业馆藏，确定了化合物1。优化的重点是进一步提高选择性，同时改善物理和药代动力学特性，尤其是共同优化通透性和代谢稳定性，以鉴定化合物16（AZD7648） 。与PI3Kα/γ脂质激酶相比，化合物16在蛋白激酶组中没有明显的脱靶活性，并且活性较弱。在鼠异种移植模型中观察到了单一疗法的活性，当与DSBs的诱导剂（阿霉素或辐射）或PARP抑制剂（奥拉帕尼）联合使用时，观察到了回归。这些数据支持进入临床研究（NCT03907969）。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01684

文献信息

• [EN] 2-ANILINOPURIN-8-ONES AS INHIBITORS OF TTK/MPS1 FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS CHIMIQUES 1-994
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2009024824A1

  公开（公告）日：2009-02-26

  The invention relates to chemical compounds of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which possess inhibitory activity against the spindle checkpoint kinase: Tyrosine Threonine Kinase (TTK)/monopolar spindle 1 (Mpsl) and are accordingly useful for their anti-cancer effect in a warm-blooded animal such as man. The invention also relates to processes for the manufacture of said chemical compounds, to pharmaceutical compositions containing them, and to their use in the manufacture of a medicament for the treatment of conditions mediated by TTK/Mpsl, for use either alone or in combination with other anti-pro liferative agents.

  该发明涉及化合物的化学式（I）或其药学上可接受的盐，这些化合物具有对纺锤体检查点激酶：酪氨酸苏氨酸激酶（TTK）/单极纺锤体1（Mpsl）的抑制活性，因此在诸如人类之类的恒温动物中对其抗癌效果有用。该发明还涉及制造所述化合物的过程，含有它们的药物组合物，以及它们在制造用于治疗由TTK/Mpsl介导的疾病的药物时的使用，可以单独使用或与其他抗增殖剂组合使用。
• 2-ANILINOPURIN-8-ONES AS INHIBITORS OF TTK/MPS1 FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISORDERS
  申请人：Andrews David Michael

  公开号：US20110118238A1

  公开（公告）日：2011-05-19

  This invention relates to chemical compounds of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which possess inhibitory activity against the spindle checkpoint kinase: Tyrosine Threonine Kinase (TTK)/monopolar spindle 1 (Mps1) and are accordingly useful for their anti-cancer effect in a warm-blooded animal such as man. The invention also relates to processes for the manufacture of said chemical compounds, to pharmaceutical compositions containing them, and to their use in the manufacture of a medicament for the treatment of conditions mediated by TTK/Mps1, for use either alone or in combination with other anti-pro liferative agents.

  本发明涉及化学式（I）的化合物或其药学上可接受的盐，具有对纺锤体检查点激酶：酪氨酸苏氨酸激酶（TTK）/单极纺锤体1（Mps1）的抑制活性，因此在温血动物（如人）中用于其抗癌效果。本发明还涉及制造上述化学物质的过程，含有它们的药物组合物，以及它们在制造治疗由TTK / Mps1介导的疾病的药物时的使用，可单独使用或与其他抗增殖剂联合使用。
• Synthesis and Structural Optimization of 2,7,9-Trisubstituted purin-8-ones as FLT3-ITD Inhibitors
  作者：Monika Tomanová、Karolína Kozlanská、Radek Jorda、Lukáš Jedinák、Tereza Havlíková、Eva Řezníčková、Miroslav Peřina、Pavel Klener、Alexandra Dolníková、Petr Cankař、Vladimír Kryštof

  DOI：10.3390/ijms232416169

  日期：——

  Therapy of FLT3-positive acute myeloid leukemia still remains complicated, despite the availability of newly approved kinase inhibitors. Various strategies to avoid the reduced efficacy of therapy have been explored, including the development of dual targeting compounds, which inhibit FLT3 and another kinase necessary for the survival and proliferation of AML cells. We have designed new 2,7,9-trisubstituted 8-oxopurines as FLT3 inhibitors and report here the structure-activity relationship studies. We demonstrated that substituents at positions 7 and 9 modulate activity between CDK4 and FLT3 kinase, and the isopropyl group at position 7 substantially increased the selectivity toward FLT3 kinase, which led to the discovery of compound 15a (9-cyclopentyl-7-isopropyl-2-((4-(piperazin-1-yl)phenyl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one). Cellular analyses in MV4-11 cells revealed inhibition of autophosphorylation of FLT3 kinase in nanomolar doses, including the suppression of downstream STAT5 and ERK1/2 phosphorylation. We also describe mechanistic studies in cell lines and activity in a mouse xenograft model in vivo.

  尽管新批准的激酶抑制剂已经可用，但FLT3阳性急性髓性白血病的治疗仍然复杂。已经探索了各种策略来避免治疗效果降低，包括开发双重靶向化合物，这些化合物抑制FLT3和另一种对AML细胞的生存和增殖必要的激酶。我们设计了新的2,7,9-三取代8-氧杂嘌呤作为FLT3抑制剂，并在此报告了结构-活性关系研究。我们证明了位于7和9位置的取代基调节CDK4和FLT3激酶之间的活性，而位于7位置的异丙基基团显著增加了对FLT3激酶的选择性，从而发现了化合物15a（9-环戊基-7-异丙基-2-（（4-哌嗪-1-基）苯基）氨基）-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮）。在MV4-11细胞中的细胞分析表明，纳摩尔剂量下抑制了FLT3激酶的自磷酸化，包括抑制下游STAT5和ERK1/2的磷酸化。我们还描述了细胞系的机制研究和小鼠异种移植模型中的活性。
• The Discovery of 7-Methyl-2-[(7-methyl[1,2,4]triazolo[1,5-<i>a</i>]pyridin-6-yl)amino]-9-(tetrahydro-2<i>H</i>-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8<i>H</i>-purin-8-one (AZD7648), a Potent and Selective DNA-Dependent Protein Kinase (DNA-PK) Inhibitor
  作者：Frederick W. Goldberg、M. Raymond V. Finlay、Attilla K. T. Ting、David Beattie、Gillian M. Lamont、Charlene Fallan、Gail L. Wrigley、Marianne Schimpl、Martin R. Howard、Beth Williamson、Mercedes Vazquez-Chantada、Derek G. Barratt、Barry R. Davies、Elaine B. Cadogan、Antonio Ramos-Montoya、Emma Dean

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01684

  日期：2020.4.9

  DNA-PK is a key component within the DNA damage response, as it is responsible for recognizing and repairing double-strand DNA breaks (DSBs) via non-homologous end joining. Historically it has been challenging to identify inhibitors of the DNA-PK catalytic subunit (DNA-PKcs) with good selectivity versus the structurally related PI3 (lipid) and PI3K-related protein kinases. We screened our corporate collection

  DNA-PK是DNA损伤反应中的关键组成部分，因为它通过非同源末端连接负责识别和修复双链DNA断裂（DSB）。从历史上看，与结构相关的PI3（脂质）和PI3K相关的蛋白激酶相比，鉴定具有良好选择性的DNA-PK催化亚基（DNA-PKcs）抑制剂具有挑战性。我们筛选了具有良好PI3激酶选择性的DNA-PKcs抑制剂的企业馆藏，确定了化合物1。优化的重点是进一步提高选择性，同时改善物理和药代动力学特性，尤其是共同优化通透性和代谢稳定性，以鉴定化合物16（AZD7648） 。与PI3Kα/γ脂质激酶相比，化合物16在蛋白激酶组中没有明显的脱靶活性，并且活性较弱。在鼠异种移植模型中观察到了单一疗法的活性，当与DSBs的诱导剂（阿霉素或辐射）或PARP抑制剂（奥拉帕尼）联合使用时，观察到了回归。这些数据支持进入临床研究（NCT03907969）。
• Identification of Polo-Like Kinase 1 Inhibitors Using Structure-Based Molecular Design
  作者：Ky-Youb Nam、Ju Hee Kang、Kyoung Tai No、Soon Kil Ahn

  DOI：10.5012/bkcs.2014.35.7.1929

  日期：2014.7.20