1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基4-(2-吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羧酸酯 | 1446817-84-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 中文名称: 1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基4-(2-吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羧酸酯
• 中文别名: 1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基 4-(2-吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羧酸酯
• 英文名称: 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)piperazine-1-carboxylate
• 英文别名: ABX-1431；Abx-1431；1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl 4-[[2-pyrrolidin-1-yl-4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazine-1-carboxylate
• CAS: 1446817-84-0
• 化学式: C₂₀H₂₂F₉N₃O₂
• 分子量: 507.399
• InChiKey: SQZJGTOZFRNWCX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  溶于DMSO(>25mg/ml)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.65
• 拓扑面积：
  36
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  13

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

ABX-1431是一种有效且选择性的单酰基甘油脂酶（MGLL）抑制剂，能够穿透中枢神经系统。其对人源和鼠源MGLL的IC50值分别为14 nM和27 nM。

靶点

Target	Value
hMGLL	14 nM
mMGLL	27 nM

体外研究

ABX-1431是有效的人源MGLL抑制剂，IC50为0.014 μM。它的选择性极高，对ABHD6的选择性超过100倍，对PLA2G7的选择性超过200倍。在PC3细胞处理下，30分钟后，ABX-1431能抑制细胞内MGLL活性，其IC50为0.0022 μM。通过甲氨酰化MGLL催化亚基中的亲核位点Ser122，ABX-1431能够有效抑制MGLL。

体内研究

在大鼠和狗中进行的药代动力学研究表明，ABX-1431具有低至中等的系统清除率、中等的分布容积和高口服生物利用度（大鼠为64%，狗为57%）。ABX-1431在人和狗血浆中的稳定性较好，但在大鼠血浆中不稳定。在大鼠和小鼠体内脑组织中，ABX-1431表现出有效的选择性MGLL抑制作用。在小鼠脑内，ABX-1431能够以浓度依赖的方式增加脑内的2-AG水平（ED50为0.5-1.4 mg/kg po）。利用大鼠炎性疼痛模型进行的药理效应测试中，在formalin paw test实验中，使用能接近完全抑制MGLL并最大程度提升2-AG水平的浓度时，ABX-1431表现出有效的镇痛作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基4-(2-吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羧酸酯 在 盐酸 作用下， 以 甲基叔丁基醚 、 水 为溶剂， 以90%的产率得到1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)piperazine-1-carboxylate mono-hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE FORMS OF A MAGL INHIBITOR
  [FR] FORMES CRISTALLINES D'UN INHIBITEUR DE MAGL

  摘要：

  本文描述了 MAGL 抑制剂 1,1,1,3,3,3-六氟丙基 4-(2-(吡咯啉-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯，包括其结晶形式以及药用可接受的盐和溶剂化合物。

  公开号：

  WO2018093953A1
• 作为产物：
  描述：

  2-(pyrrolidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzaldehyde 在 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 22.5h， 生成 1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基4-(2-吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羧酸酯
  参考文献：
  名称：

  ABX-1431的鉴定，ABX-1431是一种单酰基甘油脂肪酶的选择性抑制剂和用于治疗神经系统疾病的临床候选药物。

  摘要：

  丝氨酸水解酶单酰基甘油脂酶（MGLL）将内源性大麻素受体激动剂2-花生四烯酰基甘油（2-AG）和其他单酰基甘油转化为脂肪酸和甘油。MGLL的遗传或药理失活导致中枢神经系统2-AG升高，花生四烯酸和类二十烷酸相应减少，从而产生抗伤害性，抗焦虑和抗神经炎作用，而没有引起直接大麻素受体激动剂的全部精神活性作用。在这里，我们报告了基于六氟异丙基氨基甲酸酯的MGLL不可逆抑制剂的优化，最终形成了一种高效，选择性和口服的CNS渗透性MGLL抑制剂28（ABX-1431）。基于活性的蛋白质谱分析实验证明了MGLL与丝氨酸水解酶类别的其他成员相比具有28的出色选择性。在体内，28在鼠福尔马林疼痛模型中抑制了啮齿动物大脑中的MGLL活性（ED50 = 0.5-1.4 mg / kg），增加了大脑2-AG的浓度，并抑制了疼痛行为。ABX-1431（28）目前正在人类临床试验中进行评估。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00951

文献信息

• [EN] CARBAMATE COMPOUNDS AND OF MAKING AND USING SAME<br/>[FR] COMPOSÉS DE CARBAMATE ET LEUR PRÉPARATION ET UTILISATION
  申请人：ABIDE THERAPEUTICS

  公开号：WO2013103973A1

  公开（公告）日：2013-07-11

  This disclosure provides compounds and compositions which may be modulators of MAGL and/or ABHD6 and their use as medicinal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions that include disclosed compunds as at least one active agent. The disclosure also provides for method of treating a patient in need thereof, where the patient is suffering from indications such as pain, solid tumor cancer and/or obesity comprising administering a disclosed compound or composition.

  本公开提供了可能是MAGL和/或ABHD6的调节剂的化合物和组合物，以及它们作为药用剂的用途，它们的制备过程，以及包括所公开化合物作为至少一种活性剂的药物组合物。该公开还提供了一种治疗有需要的患者的方法，其中患者患有疼痛、实体肿瘤癌和/或肥胖等症状，包括给予公开的化合物或组合物。
• Synthesis of a Monoacylglycerol Lipase Inhibitor
  申请人：H. LUNDBECK A/S

  公开号：US20210323938A1

  公开（公告）日：2021-10-21

  Described herein is the manufacture of MAGL inhibitor 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)benzyl)piperazine-1-carboxylate including salts thereof.

  本文描述了制备 MAGL 抑制剂 1,1,1,3,3,3-六氟丙基-4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯及其盐的方法。
• [EN] RADIOLABELED MONOACYLGLYCEROL LIPASE OCCUPANCY PROBE<br/>[FR] SONDE DE PRÉSENCE DE MONOACYLGLYCÉROL LIPASE RADIOMARQUÉE
  申请人：ABIDE THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017143283A1

  公开（公告）日：2017-08-24

  Provided herein are monoacylglycerol lipase (MGLL) occupancy probes comprising a MGLL inhibitor containing a positron emission tomography (PET) tracer radionuclide. Also provided are methods of assessing MGLL enzyme occupancy of a MGLL inhibitor using the radiolabeled occupancy probes described herein.

  本文提供了一种包含单酰基甘油酶（MGLL）占位探针的MGLL抑制剂，其中包含正电子发射断层扫描（PET）示踪剂放射性核素。还提供了利用本文描述的放射性标记占位探针评估MGLL抑制剂对MGLL酶占位的方法。
• CARBAMATE COMPOUNDS AND OF MAKING AND USING SAME
  申请人：Abide Therapeutics, Inc.

  公开号：US20150148330A1

  公开（公告）日：2015-05-28

  This disclosure provides compounds and compositions which may be modulators of MAGL and/or ABHD6 and their use as medicinal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions that include disclosed compounds as at least one active agent. The disclosure also provides for method of treating a patient in need thereof, where the patient is suffering from indications such as pain, solid tumor cancer and/or obesity comprising administering a disclosed compound or composition.

  本公开提供了可能是MAGL和/或ABHD6调节剂的化合物和组合物，以及它们作为药物制剂的用途，其制备过程和包括所述化合物作为至少一种活性剂的药物组合物。本公开还提供了一种治疗患有疼痛、实体肿瘤癌和/或肥胖等症状的患者的方法，包括给予所述化合物或组合物。
• CARBAMATE COMPOUNDS FOR USE IN THERAPY
  申请人：Lundbeck La Jolla Research Center, Inc.

  公开号：EP3698782A1

  公开（公告）日：2020-08-26

  This disclosure provides compounds and compositions which may be modulators of MAGL and/or ABHD6 and their use as medicinal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions that include disclosed compunds as at least one active agent. The disclosure also provides for method of treating a patient in need thereof, where the patient is suffering from indications such as pain, solid tumor cancer and/or obesity comprising administering a disclosed compound or composition.

  本公开提供了可作为MAGL和/或ABHD6调节剂的化合物和组合物及其作为药剂的用途、制备工艺，以及包括所公开的组合物作为至少一种活性剂的药物组合物。本公开还提供了治疗有需要的患者的方法，其中患者患有疼痛、实体瘤癌症和/或肥胖症等适应症，包括施用公开的化合物或组合物。