N-α-<(tert-butyloxycarbonyl)-L-prolyl-L-phenylalanyl>-N^α-methyl-N^im-tosyl-L-histydyl>-5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7-methyloctanoyl>-L-isoleucyl>-2-pyridylmethylamine | 103336-04-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: N-α-<(tert-butyloxycarbonyl)-L-prolyl-L-phenylalanyl>-N^α-methyl-N^im-tosyl-L-histydyl>-5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7-methyloctanoyl>-L-isoleucyl>-2-pyridylmethylamine
• 英文别名: tert-butyl (2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(4S,5S,7S)-5-hydroxy-2,8-dimethyl-7-[[(2S,3S)-3-methyl-1-oxo-1-(pyridin-2-ylmethylamino)pentan-2-yl]carbamoyl]nonan-4-yl]amino]-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylimidazol-4-yl]-1-oxopropan-2-yl]-methylamino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate
• CAS: 103336-04-5
• 化学式: C₅₇H₈₁N₉O₁₀S
• 分子量: 1084.39
• InChiKey: GAWJFJKHJVVCQV-KUUBTUPASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.72
• 重原子数：
  77.0
• 可旋转键数：
  25.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  251.33
• 氢给体数：
  5.0
• 氢受体数：
  13.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-α-<(tert-butyloxycarbonyl)-L-prolyl-L-phenylalanyl>-N^α-methyl-N^im-tosyl-L-histydyl>-5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7-methyloctanoyl>-L-isoleucyl>-2-pyridylmethylamine 在 1-羟基苯并三唑 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 24.0h， 以85%的产率得到地替吉仑
  参考文献：
  名称：

  设计和合成具有延长的体内作用时间的有效的特异性肾素抑制剂。

  摘要：

  对含有主链Cα-甲基和Nα-甲基修饰的肽进行结构活性分析导致发现了具有高代谢稳定性的有效肾素抑制剂。在体外，Boc-Pro-Phe-Nα-MeHis-Leupsi- [CHOHCH2] Val-Ile-Amp（XII）是人血浆肾素的有效抑制剂，IC50为0.26 nM。它是其他天冬氨酸蛋白酶（如猪胃蛋白酶或牛组织蛋白酶D）的弱得多的抑制剂（IC50 = 6 microM）。已表明它不会被大鼠肝匀浆制剂降解。在体内，它抑制了血浆血浆肾素的活性并降低了呋塞米治疗的食蟹猴的血压。静脉注射5 mg / kg时，明显的降压反应持续3个小时以上。

  DOI：

  10.1021/jm00160a049
• 作为产物：
  描述：

  在 diethylphosphoryl cyanide 、 氰基磷酸二乙酯 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成 N-α-<(tert-butyloxycarbonyl)-L-prolyl-L-phenylalanyl>-N^α-methyl-N^im-tosyl-L-histydyl>-5(S)-amino-4(S)-hydroxy-2(S)-isopropyl-7-methyloctanoyl>-L-isoleucyl>-2-pyridylmethylamine
  参考文献：
  名称：

  设计和合成具有延长的体内作用时间的有效的特异性肾素抑制剂。

  摘要：

  对含有主链Cα-甲基和Nα-甲基修饰的肽进行结构活性分析导致发现了具有高代谢稳定性的有效肾素抑制剂。在体外，Boc-Pro-Phe-Nα-MeHis-Leupsi- [CHOHCH2] Val-Ile-Amp（XII）是人血浆肾素的有效抑制剂，IC50为0.26 nM。它是其他天冬氨酸蛋白酶（如猪胃蛋白酶或牛组织蛋白酶D）的弱得多的抑制剂（IC50 = 6 microM）。已表明它不会被大鼠肝匀浆制剂降解。在体内，它抑制了血浆血浆肾素的活性并降低了呋塞米治疗的食蟹猴的血压。静脉注射5 mg / kg时，明显的降压反应持续3个小时以上。

  DOI：

  10.1021/jm00160a049

文献信息

• Synthesis of tritium labeled renin inhibitor ditekiren
  作者：Richard S. P. Hsi、Wayne T. Stolle、Gordon L. Bundy

  DOI：10.1002/jlcr.2580341207

  日期：1994.12

  In the search for a radioactive form of the peptidomimetic renin inhibitor, ditekiren, with a metabolically suitable radiolabel for conducting drug disposition studies, we prepared [3H]ditekiren with tritium labels in the N-methyl-histidine moiety and in the leu-val alcohol transition-state insert. [His-3H]ditekiren was obtained by first introducing two iodine substituents into the N-methyl-histidine moiety of the parent drug, followed by catalytic hydrodehalogenation with tritium gas. Administration of this labeled drug to monkeys, however, resulted in prolonged retention of radioactivity in the test animals, even though little or no tritiated water was detected in urine. This suggested in vivo production of a labeled fragment from the drug, e.g., N-methyl-[3H]histidine, which became incorporated into the endogenous amino acid pool. These results, together with similar earlier findings after administration of [3H]ditekiren labeled in the proline moiety of the drug, led us to synthesize [3H]ditekiren labeled in the “unnatural” leu-val alcohol (LVA) portion of the molecule. [LVA-3H]ditekiren was obtained by first oxidizing the parent drug to produce an LVA-keto analog, which was then reduced with sodium borotritide to give a mixture of tritium labeled ditekiren and its LVA-epimer. The two epimeric labeled materials were separated and purified by means of preparative high performance liquid chromatography (HPLC). The tritium label in [LVA-3H]ditekiren was found to be metabolically suitable for conducting drug disposition studies, with no liability for tritiated water production or prolonged retention of radioactivity in tissues of test animals.

  在寻找放射性形式的肽模仿雷尼酶抑制剂ditekiren时，我们准备了在N-甲基组氨酸部分和亮氨酸-缬氨酸醇过渡态插入位点上带有氚标记的[3H]ditekiren。通过首次向母药的N-甲基组氨酸部分引入两个碘取代基，然后用氚气进行催化脱卤化反应，获得了[His-3H]ditekiren。然而，将该标记药物给猴子施用后，尽管在尿液中几乎没有检测到氚标记水，但实验动物体内的放射性物质却长期保留。这表明药物在体内产生了一个标记片段，例如N-甲基-[3H]组氨酸，这个片段被纳入内源性氨基酸池中。这些结果，加上之前在给药[3H]ditekiren（标记在药物的脯氨酸部分）后的类似发现，促使我们合成标记在分子“非天然”亮氨酸-缬氨酸醇部分的[3H]ditekiren。通过首先氧化母药以产生LVA-酮类似物，然后用氢化硼钠还原，最终得到混合的氚标记ditekiren及其LVA-对映体，获得了[LVA-3H]ditekiren。这两种对映体标记材料通过制备型高效液相色谱（HPLC）分离和纯化。[LVA-3H]ditekiren中的氚标记被发现适合用于药物分布研究，没有氚标记水产生的风险或在实验动物组织中放射性物质的长期滞留。
• TRAISRIVONGS, SUVIT;PALS, DONALD T.;DUCHARME, DONALD W.;TURNER, STEVE R.;+, J. MED. CHEM., 34,(1991) N, C. 633-642
  作者：TRAISRIVONGS, SUVIT、PALS, DONALD T.、DUCHARME, DONALD W.、TURNER, STEVE R.、+

  DOI：——

  日期：——