依折麦布杂质SSR | 1593543-00-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 中文名称: 依折麦布杂质SSR
• 英文名称: ezetimibe
• 英文别名: (3S,4R)-1-(4-Fluorophenyl)-3-((S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one；(3S,4R)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one
• CAS: 1593543-00-0
• 化学式: C₂₄H₂₁F₂NO₃
• 分子量: 409.432
• InChiKey: OLNTVTPDXPETLC-VABKMULXSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  60.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  依折麦布杂质SSR 、 isopropyl (ethoxy(4-nitrophenoxy)phosphoryl)-L-alaninate 在 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 16.0h， 以73%的产率得到isopropyl N-(ethoxy(4-((2R,3S)-1-(4-fluorophenyl)-3-((R)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)-4-oxoazetidin-2-yl)phenoxy)phosphoryl)-L-alaninate
  参考文献：
  名称：

  酯交换法合成酚类天然产物和药物的氨基磷酸酯前药

  摘要：

  近年来，基于酚类天然产物的药物开发作为针对各种疾病的候选药物备受关注。然而，这些分子中的大多数在临床试验中缺乏治疗效果，通常是由于生物利用度差。因此，采用前药方法来解决酚类药物的生物利用度问题。本文介绍了一种温和便捷的酚类药物后期ProTide型前药合成方法，该方法可以高收率地从未保护的酚类天然产物和药物中得到各种氨基磷酸酯前药。更重要的是，在存在其他问题的亲核官能团（如胺和醇）的情况下，该反应适用于酚羟基的选择性磷酸化。

  DOI：

  10.1055/s-0041-1737911
• 作为产物：
  描述：

  依泽替米贝杂质 在 dimethyl sulfide borane 、 (R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以85.2%的产率得到依折麦布杂质SSR
  参考文献：
  名称：

  与依泽替米贝有关的关键立体异构体的首次合成和表征

  摘要：

  在胆固醇吸收抑制剂Ezetimibe 1的实验室优化和后期生产研究中，观察到几种立体异构体的形成。为了研究Ezetimibe 1的完整立体异构体图谱，我们首次合成并完全表征了Ezetimibe 1的几种关键立体异构体。这项研究将提供这些立体异构体的参考标准，并且可能对新药物的开发产生一些影响。

  DOI：

  10.1016/j.cclet.2014.03.035

文献信息

• Study on the HPLC-based separation of some ezetimibe stereoisomers and the underlying stereorecognition process
  作者：Bolin Zhu、Yaqi Yao、Yu Zhao、Tiemin Sun、Qing Li

  DOI：10.1002/chir.22829

  日期：2018.5

  enantioseparation of ezetimibe stereoisomers by high‐performance liquid chromatography on different chiral stationary phases, ie, 3 polysaccharide‐based chiral columns, was studied. It was observed that cellulose‐based Chiralpak IC column exhibited the best resolving ability. After the optimization of mobile phase compositions in both normal and reversed phase modes, satisfactory separation could be obtained on

  高效液相色谱法在不同的手性固定相（即3个基于多糖的手性色谱柱）上对依泽替米贝立体异构体的对映体进行了研究。据观察，基于纤维素的Chiralpak IC色谱柱表现出最佳的分离能力。在正相和反相模式下优化流动相组成后，可在Chiralpak IC色谱柱上获得满意的分离效果，尤其是在正相模式下。与标准流动相（正己烷/酒精系统）相比，使用禁止使用的溶剂作为非标准流动相具有更高的分离度。此外，非标准流动相中乙醇的存在在提高色谱效率和依泽替米贝立体异构体之间的分离度方面也发挥了重要作用。进行了各种尝试，以全面比较固定的，包被的基于多糖的手性色谱柱，基于直链淀粉的与基于纤维素的手性固定相，反相与正相模式以及标准与非标准流动相的手性识别能力。此外，推导了可能的溶质-流动相-固定相相互作用，以解释固定相和流动相如何影响分离。然后进行了关于选择性，线性，精密度，准确度和鲁棒性的方法验证，证明该方法适用于定量测
• Efficient and scalable process for the synthesis of antihypercholesterolemic drug ezetimibe
  作者：Yijun Zhu、Jing Pan、Shunli Zhang、Zhenren Liu、Deyong Ye、Weicheng Zhou

  DOI：10.1080/00397911.2016.1221969

  日期：2016.10.17

  and scalable process for the synthesis of antihypercholesterolemic drug ezetimibe through chiral Evans auxiliary (S)-4-phenyl-2-oxazolidinone is described. The key steps in this process are the condensation of (S)-3-(5-(4-fluorophenyl)-5,5-dimethoxypentanoyl)-4-phenyloxazolidin-2-one and N-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)benzylidene)-4-fluoroaniline, and the stereoselective reduction of ezetimibe-ketone

  摘要描述了一种通过手性埃文斯助剂 (S)-4-苯基-2-恶唑烷酮合成抗高胆固醇药物依折麦布的有效且可扩展的方法。该过程的关键步骤是 (S)-3-(5-(4-氟苯基)-5,5-二甲氧基戊酰基)-4-苯基恶唑烷-2-one 和 N-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基) )氧基)亚苄基)-4-氟苯胺，以及依折麦布-酮与NaBH4/I2的立体选择性还原，这首先应用于依折麦布的合成。该工艺简洁、温和、操作方便、立体选择性高（依折麦布de值的99.6%）。此外，还合成了依泽替米贝的三种非对映异构体，作为产品质量控制的参考。图形概要
• ENZYMATIC PROCESS FOR THE PREPARATION OF (S)-5-(4-FLUORO-PHENYL)-5-HYDROXY- 1MORPHOLIN-4-YL-PENTAN-1-ONE, AN INTERMEDIATE OF EZETIMIBE AND FURTHER CONVERSION TO EZETIMIBE
  申请人：Husain Mofazzal

  公开号：US20120028316A1

  公开（公告）日：2012-02-02

  The present invention provides an enzymatic process for the preparation of (S)-5-(4-Fluoro-phenyl)-5-hydroxy-1morpholin-4-yl-pentan-1-one by the reduction of 1-(4-Fluoro-phenyl)-5-morpholin-4-yl-pentane-1,5-dione by using a suitable enzyme or by the resolution of (R,S)-5-(4-Fluoro-phenyl)-5-hydroxy-1morpholin-4-yl-pentan-1-one by using an enzyme. The present invention also provides process for the preparation of Ezetimibe comprising the steps of a) protecting the compound (S)-5-(4-Fluoro-phenyl)-5-hydroxy-1morpholin-4-yl-pentan-1-one with hydroxy protecting group b) hydrolyzing the obtained compound c) condensing with a chiral auxiliary d) reacting with an protected imine compound e) converting to alkyl ester f) cyclizing and g) deprotecting to obtain Ezetimibe.

  本发明提供了一种酶法制备(S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-吗啉基-4-基戊-1-酮的方法，通过还原1-(4-氟苯基)-5-吗啉基-4-基戊-1,5-二酮，使用适当的酶或通过(S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-吗啉基-4-基戊-1-酮的拆分(R,S)。本发明还提供了一种制备依折他尼的方法，包括以下步骤：a) 保护化合物(S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-吗啉基-4-基戊-1-酮，使用羟基保护基；b) 水解得到的化合物；c) 与手性辅助基缩合；d) 与保护亚胺化合物反应；e) 转化为烷基酯；f) 环化；g) 去保护得到依折他尼。
• 一种依泽麦布的合成新工艺
  申请人：江苏恒盛药业有限公司

  公开号：CN107176920B

  公开（公告）日：2019-09-20

  本发明公开了依泽麦布的制备工艺，以4‑氟溴苯和环戊酮为原料经过缩合反应得到2‑（4氟苯基）环戊酮（化合物C1），再通过不对催化的baeyer‑villiger氧化反应得到(S)‑6‑（4‑氟苯基）四氢‑2‑氢‑吡喃‑2‑酮（化合物C2），再和4‑苄氧基苯亚甲基‑4‑氟苯胺反应得到化合物C3，化合物C3再经过钯碳氢化脱苄基反应后得到依泽麦布,本工艺路线采用不对称催化反应法得到具有高度手性的重要中间体化合物C2，所涉及的反应步骤简洁，使用的溶剂安全环保，手性选择高，操作简便，总收率高。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF TRANS-ISOMERS OF DIPHENYLAZETIDINONE DERIVATIVES<br/>[FR] PROCEDE POUR LA PREPARATION DE TRANS-ISOMERES DE DERIVES DE DIPHENYLAZETIDINONE
  申请人：RANBAXY LAB LTD

  公开号：WO2004099132A3

  公开（公告）日：2005-03-24