N-(1,3-苯并二氧戊环-5-基甲基)-4-苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基-1-哌嗪硫代甲酰胺 | 850879-09-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: N-(1,3-苯并二氧戊环-5-基甲基)-4-苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基-1-哌嗪硫代甲酰胺
• 中文别名: N-(1,3-苯并二氧戊环-5-基甲基)-4-苯并呋喃并[3,2-D]嘧啶-4-基-1-哌嗪硫代甲酰胺
• 英文名称: Amuvatinib
• 英文别名: amuvatitnib；MP-470；4-benzo[4,5]furo[3,2-d]pyrimidin-4-yl-piperazine-1-carbothioic acid (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)-amide；MP470；N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-4-([1]benzofuro[3,2-d]pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carbothioamide
• CAS: 850879-09-3
• 化学式: C₂₃H₂₁N₅O₃S
• 分子量: 447.517
• InChiKey: FOFDIMHVKGYHRU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.443
• 溶解度：
  DMSO 中≥22.4 mg/mL；不溶于水；不溶于乙醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  108
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

ADMET

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服可用

Orally available

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

Amuvatinib (MP-470) 是一种有效的多靶点抑制剂，针对 c-Kit、PDGFα 和 Flt3 的 IC50 分别为 10 nM、40 nM 和 81 nM。该药物在 Phase 2 阶段表现出优异的疗效。

体外研究

MP-470 在作用于 MiaPaCa-2、PANC-1 和 GIST882 细胞时具有毒性，其 IC50 值范围为 1.6 μM 到 3.0 μM。此外，该药物也能够结合并抑制多种 c-Kit 突变型，包括 c-Kit K642E、c-Kit D816V 和 c-Kit K642E/D816V。MP-470 的盐酸盐同样有效抑制了 c-Kit D816V、c-Kit D816H、c-Kit V560G 以及 c-Kit V654A 突变型，同时也能结合和抑制 Flt3 突变型（Flt3 D835Y）及两种 PDGFRα 突变型（PDGFRα V561D 和 PDGFRα D842V），其 IC50 值范围为 10 nM 到 8.4 μM。MP-470 盐酸盐在抑制 OVCAR-3、A549、NCI-H647、DMS-153 和 DMS-114 细胞增殖方面表现出显著效果，其 IC50 值为 0.9 μM 到 7.86 μM。此外，在作用于 MDA-MB-231 细胞时，MP-470（1 μM）可以抑制 AXL 的酪氨酸磷酸化。

在 LNCaP 和 PC-3 细胞中，MP-470（IC50 分别为 4 μM 和 8 μM）表现出毒性作用，在 10 μM 浓度下还具有一定的增殖效应。而在 LNCaP 细胞中，MP-470 （10 μM）能够将细胞周期阻滞在 G1 期，并降低 Akt 和 ERK1/2 的磷酸化水平。该药物在 SF767 细胞中的作用表现为抑制 c-Met 磷酸化，并提高细胞对辐射的敏感性；与辐射联合应用时，MP-470 （10 μM）可以抑制 GSK-3β 活性，诱导细胞凋亡，并通过抑制 Rad51 而破坏 dsDNA 双链断裂修复。[5,6]

体内研究

MP-470（10 mg/kg 到 75 mg/kg 通过腹腔注射或 50 mg/kg 到 200 mg/kg 通过口服处理）用于治疗携带 HT-29、A549 和 SB-CL2 细胞的小鼠移植瘤模型，表现出显著的肿瘤生长抑制作用。此外，MP-470（20 mg/kg）与 Erlotinib 联用可显著抑制 LNCaP 移植瘤小鼠的肿瘤生长。[5,6]

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(1,3-苯并二氧戊环-5-基甲基)-4-苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基-1-哌嗪硫代甲酰胺 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 96.0h， 以92%的产率得到Amuvatinib hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  PHARMACEUTICAL FORMULATIONS COMPRISING SALTS OF A PROTEIN KINASE INHIBITOR AND METHODS OF USING SAME

  摘要：

  本发明涉及含有蛋白激酶抑制剂MP470的药物配方，以及在治疗涉及不良细胞增殖的疾病，如癌症中使用该药物的方法。

  公开号：

  US20080226747A1
• 作为产物：
  描述：

  · 4-(Piperazin-1-yl)benzo[4,5]furo[3,2-d]pyrimidine 在 · 4-(Piperazin-1-yl)benzo[4,5]furo[3,2-d]pyrimidine 作用下， 以37的产率得到N-(1,3-苯并二氧戊环-5-基甲基)-4-苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基-1-哌嗪硫代甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  PROTEIN KINASE INHIBITORS

  摘要：

  本发明揭示了具有在蛋白激酶介导的疾病和病症（如癌症）治疗中的用途的蛋白激酶抑制剂。本发明的化合物具有以下结构：包括立体异构体，前药和其药学上可接受的盐，其中A是从以下环基团中选择的环基团：其中R1、R2、R3、X、Z、L1、Cycl1、L2和Cycl2如本文所定义。本发明还揭示了含有本发明化合物的组合物，以及与其使用相关的方法。

  公开号：

  US20130302303A1

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED PYRAZOLYL[4,3-C]PYRIDINECOMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRAZOLYL[4,3-C]PYRIDINE SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA KINASE RET
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2019143994A1

  公开（公告）日：2019-07-25

  Provided herein are compounds of the Formula I: and tautomers and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, wherein R1, R2 and R3 have the meanings given in the specification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders.

  提供以下式I的化合物：及其互变异构体和药用可接受的盐和溶剂化物，其中R1、R2和R3具有说明书中给出的含义，它们是RET激酶的抑制剂，可用于治疗和预防可通过RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括RET相关疾病和失调。
• [EN] SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRAZOLO[1,5-A]PYRAZINE SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA KINASE RET
  申请人：ANDREWS STEVEN W

  公开号：WO2018136661A1

  公开（公告）日：2018-07-26

  Provided herein are compounds of the Formula I: and stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, in which A, B, D, E, X1, X2, X3 and X4 have the meanings given in the specification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including diseases or disorders mediated by a RET kinase.

  本文提供了Formula I的化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐或溶剂，其中A、B、D、E、X1、X2、X3和X4在规范中给出的含义，这些化合物是RET激酶的抑制剂，可用于治疗和预防可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括由RET激酶介导的疾病或紊乱。
• Facile assembly of fused benzofuro-heterocycles
  申请人：Fitzgerald Anne E.

  公开号：US20090076268A1

  公开（公告）日：2009-03-19

  This invention concerns the synthesis of polycyclic structural components of pharmacological compounds, including the synthesis of fused benzofuro-heterocycles, through selective palladium-catalyzed cross-coupling and intramolecular cyclization.

  这项发明涉及药物化合物的多环结构组分的合成，包括通过选择性钯催化的交叉偶联和分子内环化合成融合苯并呋喃杂环化合物的合成。
• Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
  申请人：Array BioPharma, Inc.

  公开号：US10137124B2

  公开（公告）日：2018-11-27

  Provided herein are compounds of the Formula I: and stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, in which A, B, X1, X2, X3, X4, Ring D, and E have the meanings given in the specification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders.

  本文提供了公式I的化合物，其立体异构体和药学上可接受的盐或溶剂，其中A、B、X1、X2、X3、X4、环D和E在规范中给出的含义，它们是RET激酶的抑制剂，并可用于治疗和预防可通过RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括RET相关的疾病和障碍。
• Combination Products with Tyrosine Kinase Inhibitors and their Use
  申请人：Novartis AG

  公开号：US20180098995A1

  公开（公告）日：2018-04-12

  The present invention relates to pharmaceutical products comprising a combination of (i) a MET inhibitor and (ii) an EGFR inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, respectively, or a prodrug thereof, which are jointly active in the treatment of proliferative diseases, corresponding pharmaceutical formulations, uses, methods, processes, commercial packages and related invention embodiments.

  本发明涉及一种药物产品，该药物产品包含组合物(i) MET抑制剂和(ii) EGFR抑制剂，或其药学上可接受的盐，或其前药，它们在治疗增生性疾病中具有联合作用，相应的药物制剂、用途、方法、过程、商业包装和相关发明实施例。