N-Cyclohexyl-N-methyl-4-(3-formyl-4-nitrophenyl)-oxybutyramide | 94193-38-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-Cyclohexyl-N-methyl-4-(3-formyl-4-nitrophenyl)-oxybutyramide
• 英文别名: N-cyclohexyl-N-methyl-4-(3-formyl-4-nitrophenoxy)butyramide；N-cyclohexyl-N-methyl-4-(3-formyl-4-nitrophenyl)oxybutanamide；N-cyclohexyl-4-(3-formyl-4-nitrophenoxy)-N-methylbutanamide；5-(N-cyclohexyl-N-methyl-4-amino-4-oxobutyloxy)-2-nitrobenzaldehyde；N-cyclohexyl-N-methyl-4-(3-formyl-4-nitrophenyl)oxybutyramide
• CAS: 94193-38-1
• 化学式: C₁₈H₂₄N₂O₅
• 分子量: 348.399
• InChiKey: PLOJZDLTCFAGKT-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  98-100 °C
• 沸点：
  555.0±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.21±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  92.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-Cyclohexyl-N-methyl-4-(3-formyl-4-nitrophenyl)-oxybutyramide 在 盐酸 、 三乙胺 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 48.0h， 生成 N-cyclohexyl-N-methyl-4-<<2-acetamido-3-<(ethoxycarbonyl)methyl>-3,4-dihydroquinazolin-6-yl>oxy>butyramide
  参考文献：
  名称：

  环状AMP磷酸二酯酶的抑制剂。4. lixazinone（N-cyclohexyl-N-methyl-4-[（1,2,3,5-tetrahydro-2-oxoimidazo [2,1-b] quinazolin-7-yl）-]的合成和评价氧]丁酰胺，RS-82856）。

  摘要：

  环状AMP磷酸二酯酶（cAMP PDE）抑制剂和强心药lixazinone（N-环己基-N-甲基-4-[（1,2,3,5-四氢-2-氧代咪唑[2,1-b]喹唑啉-7-发现）））氧基]丁酰胺，RS-82856，1）及其酸和碱加成盐在适用于静脉内给药的制剂中溶解性不足。这些结果促使人们对具有提高的水溶性的潜在前药进行了研究，旨在通过三种不同的机制释放1：（1）α-羧酰胺的脱羧；（2）可溶的N-1-（酰氧基）甲基或（N，N-二烷基氨基）甲基部分的水解损失；或（3）胍基酯或酰胺的分子内封闭。通过三个标准对目标化合物作为1的传输系统进行了评估：（1）在生理条件下化学转化率为1；（2）在固定时间点抑制IV型cAMP PDE；（3）通过静脉内和口服给予的麻醉犬体内的变力活性。发现从4a（系列1）释放1太慢，以至于不能作为1的前药使用，因为脱羧只能由强酸诱导，而在强酸条件下发现水解开环剧烈竞争。相反，尽管

  DOI：

  10.1021/jm00119a015
• 作为产物：
  描述：

  4-((3-甲酰基-4-硝基苯基)氧基)丁酸乙酯 在 氢氧化钾 、 草酰氯 、 sodium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 苯 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 N-Cyclohexyl-N-methyl-4-(3-formyl-4-nitrophenyl)-oxybutyramide
  参考文献：
  名称：

  Inhibitors of cyclic AMP phosphodiesterase. 1. Analogs of cilostamide and anagrelide

  摘要：

  Evaluation of a series of lactam heterocyclic analogues of cilostamide (2) as inhibitors of cyclic AMP phosphodiesterase derived from both human platelets and rat heart in comparison with their corresponding methoxy-substituted heterocycles has revealed that the N-cyclohexyl-N-methyl-4-oxybutyramide side chain of 2 is an important lipophilic and/or steric pharmacophore. Attachment of this side chain to the parent heterocycle of the potent cyclic AMP phosphodiesterase inhibitor anagrelide (3) afforded the hybrid structure RS-82856 (1), shown to be more potent than either of its progenitors as an inhibitor of cyclic AMP phosphodiesterase or of ADP-induced platelet aggregation. The available in vitro data suggest that 1 possesses potentially useful antithrombotic and cardiotonic properties.

  DOI：

  10.1021/jm00385a011

文献信息

• Inhibitors of cyclic AMP phosphodiesterase. 2. Structural variations of N-cyclohexyl-N-methyl-4-[(1,2,3,5-tetrahydro-2-oxoimidazo[2,1-b]quinazolin-7-yl)oxy]butyramide (RS-82856)
  作者：Michael C. Venuti、Gordon H. Jones、Robert Alvarez、John J. Bruno

  DOI：10.1021/jm00385a012

  日期：1987.2

  steric bulk of substituents on the 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-one heterocycle and the position and length of the side chain. As inhibitors of cyclic AMP phosphodiesterase (PDE), potency steadily increased with increasingly lipophilic side chains. In platelet aggregation inhibition studies, however, a maximum in activity was reached with 1, while more lipophilic compounds were significantly

  环状AMP磷酸二酯酶（PDE）抑制剂N-环己基-N-甲基-4-[（1,2,3,5-四氢-2-氧代咪唑并[2,1-b]喹唑啉-7-基的一系列类似物）氧基]丁酰胺（RS-82856，1）是通过侧链取代基，长度，位置，连接原子和母体杂环本身的系统变化而制备的。将该化合物评价为人血小板和大鼠或狗心脏组织中环状AMP磷酸二酯酶的抑制剂，以及作为ADP诱导的血小板聚集的抑制剂。类似物系列的结构活性相关性表明，对1,2,3,5-四氢咪唑并[2,1-b]喹唑啉-2-一杂环的取代基的空间体积以及侧链的位置和长度有明显的限制。作为环状AMP磷酸二酯酶（PDE）的抑制剂，随着亲脂性侧链的增加，效力逐渐增加。但是，在血小板凝集抑制研究中，活性达到1的最大值，而更多的亲脂性化合物的活性明显降低。杂环本身的主要变化（以异构体和其他羰基变化表示）也降低了活性。由一系列类似物1定义的分子特征与当前对环状AMP PDE的F
• Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood
  申请人：Bristol-Myers Company

  公开号：US04775674A1

  公开（公告）日：1988-10-04

  Novel series of 2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazo[4,5-b]quinolinyl ether derivatives of formula ##STR1## wherein R.sub.1 is hydrogen, lower alkly, benzyl; R.sub.2 is hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy; Alk is alkylene; Y is hydroxy and alkanoic or aralkanoic esters thereof, oxo ketone, dialkylamino, carboxylic acid and esters, carboxamides, alkoxy, ethanolamines and cyclic carbamates thereof, tetrazolyl, and optionally substituted phenylsulfonyl. The compounds are cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors and are particularly useful as inhibitors of blood platelet aggregation and/or as cardiotonic agents.

  2,3-二氢-2-氧基-1H-咪唑并[4,5-b]喹啉基醚衍生物的小说系列，其化学式为##STR1##其中R.sub.1为氢、低烷基、苄基；R.sub.2为氢、卤素、低烷基、低烷氧基；Alk为烷基；Y为羟基和羧酸酯、酮基、二烷基胺、羧酸和酯、羧酰胺、烷氧基、乙醇胺和环状碳酸酯、四唑基，以及可选择地取代的苯磺酰基。这些化合物是环磷酸腺苷磷酸二酯酶抑制剂，特别适用于抑制血小板聚集和/或作为心力衰竭药物。
• (2-oxo-3-methylene-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]q
  申请人：Syntex (U.S.A.) Inc.

  公开号：US04670434A1

  公开（公告）日：1987-06-02

  This invention relates to compounds of the formula ##STR1## and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof wherein the various substituents are defined herein. These compounds are cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors useful as antithrombotic and inotropic agents in mammals.

  本发明涉及公式##STR1##化合物及其药学上可接受的酸盐，其中各种取代基在此定义。这些化合物是环磷酸腺苷磷酸二酯酶抑制剂，在哺乳动物中作为抗血栓和肌力增强剂有用。
• (2-Oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)quinazolinyl)-oxyalkyl-amides
  申请人：SYNTEX (U.S.A.) INC.

  公开号：EP0116948A2

  公开（公告）日：1984-08-29

  Compounds according to the formula and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof wherein: n is an integer of 1 to 6; R, is hydrogen or alkyl of 1 to 4 carbon; R2 is hydrogen or R, and R2 are combined to form a carbonyl group; R3 is hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbons, phenyl, benzyl, hydroxy lower alkyl and its acylates, carbamoyl alkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl or amino acid side chains; R4 is hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbons, benzyl, or hydroxy lower alkyl; Y is hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, halo or lower alkoxy; is an amide forming group wherein the nitrogen substituents are: hydrogen; alkyl of 1 to 6 carbon atoms; hydroxyalkyl of 1 to 6 carbon atoms and its aliphatic acylates of 1 to 6 carbon atoms or aryl acylates of 7 to 12 carbon atoms; cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms or cycloalkyl lower alkyl of 4 to 12 carbon atoms wherein the cycloalkyl ring is unsubstituted or substituted with a lower alkyl, lower alkoxy, -OH, -OCOR5, halo, -NH2, -N(R5)2, -NHCORs, -COOH, or -COO(R5) group wherein Rs is lower alkyl; phenyl or phenyl lower alkyl wherein phenyl is unsubstituted or substituted with 1 or more lower alkyl, halo or lower alkoxy groups or an -NH2, -N(R5)2, -NHCOR5, -COOH, or -COOR5 group wherein R5 is lower alkyl; morpholinyl; piperidinyl; perhexylenyl; N-loweralkylpiperazinyl; pyrrolidinyl; tetrahydroquinolinyl; tetrahydroisoquinolinyl; (±)-decahydroquinolinyl or indolinyl. These compounds are cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors useful as antithrombotic agents and the like in mammals. The compounds also have inotropic and anti-metastatic activities.

  符合以下式子的化合物 及其药学上可接受的酸加成盐 其中 n 是 1 至 6 的整数； R，是氢或 1 至 4 个碳的烷基； R2 是氢或 R 和 R2 结合形成一个羰基； R3 是氢、1 至 6 碳的烷基、苯基、苄基、羟基低级烷基及其酰化物、氨基甲酰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基或氨基酸侧链； R4 是氢、1 至 6 碳原子的烷基、苄基或羟基低级烷基； Y 是氢、1 至 4 个碳原子的烷基、卤代或低级烷氧基； 是酰胺形成基团，其中氮取代基是氢；1 至 6 个碳原子的烷基；1 至 6 个碳原子的羟基烷基及其 1 至 6 个碳原子的脂肪酰基或 7 至 12 个碳原子的芳基酰基；3 至 8 个碳原子的环烷基或 4 至 12 个碳原子的环烷基低级烷基，其中环烷基环未被取代或被低级烷基、低级烷氧基、-OH、-OCOR5、卤代、-NH2、-N(R5)2、-NHCORs、-COOH 或-COO(R5)基团取代，其中 Rs 为低级烷基；苯基或苯基低级烷基，其中苯基未被取代或被 1 个或多个低级烷基、卤代或低级烷氧基或 -NH2、-N(R5)2、-NHCOR5、-COOH 或 -COOR5 基团取代，其中 R5 为低级烷基；吗啉基；哌啶基；过己烯基；N-低烷基哌嗪基；吡咯烷基；四氢喹啉基；四氢异喹啉基；(±)-十氢喹啉基或吲哚啉基。这些化合物是环 AMP 磷酸二酯酶抑制剂，可用作哺乳动物体内的抗血栓等药物。这些化合物还具有促肌力和抗转移活性。
• N-N-disubstituted-omega-(2-amino-3-(carbonylmethyl)-3,4-dihydroquinazolinyl) oxyalkylamides and related compounds
  申请人：SYNTEX (U.S.A.) INC.

  公开号：EP0254327A2

  公开（公告）日：1988-01-27

  Pharmaceutical compositions comprising, or compositions consisting essentially of, compounds according to the formula or an optical isomer thereof wherein Z is oxygen or NR²; n is an integer of 1 to 6; R¹ and R² are independently hydrogen; alkyl of 1 to 12 carbon atoms; cycloalkyl of 3 to 12 carbon atoms; hydroxalkyl of 1 to 6 carbon atoms; cycloalkyl lower alkyl of 4 to 12 carbon atoms wherein the cycloalkyl ring is optionally substituted with a lower alkyl, lower alkoxy, -OH, -OCOR³, halo, -N(R³)₂, -NHCOR³, -COOH, or -COOR³ group wherein R³ is lower alkyl; and phenyl or phenyl lower alkyl wherein phenyl is optionally substituted with at least one lower alkyl, halo or lower alkoxy group or an -N(R³)₂, -NHCOR³, -COOH, or -COOR³ group wherein R³ is lower alkyl; or R¹ and R² are combined with the N to which they are attached to form a cyclic secondary amine radical having from 5 to 8 atoms, where, in addition to the N atom, the atoms in the radical comprise carbon atoms and can include one oxygen or sulfur atom, or one optionally lower alkyl substituted nitrogen atom; HX is optionally present and when present represents the acid portion of a pharmaceutically acceptable acid additional salt; A is NR⁴R⁵ wherein R⁴ and R⁵ are independently selected from the group consisting of: hydrogen; alkyl of 1 to 6 carbon atoms; hydroxyalkyl of 2 to 6 carbon atoms; cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms or cycloalkyl lower alkyl of 4 to 12 carbon atoms wherein the cycloalkyl ring is optionally substituted with a lower alkyl, lower alkoxy, -OH, -OCOR³, halo, -N(R³)₂, -NHCOR³, -COOH, or -COOR³ group wherein R³ is lower alkyl; and phenyl or phenyl lower alkyl wherein phenyl is optionally substituted with at least one lower alkyl, halo or lower alkoxy group or an -N(R³)₂, -NHCOR³, -COOH, or -COOR³ group wherein R³ is lower alkyl; or wherein R⁴ and R⁵ are combined to form a compound selected from the group consisting of: morpholinyl, piperidinyl, perhexylenyl, N-loweralkylpiperazinyl, pyrrolidinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, (±)-decahydroquinolinyl and indolinyl. The invention is also directed to certain compounds of the above class. The compounds of Formula I are cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors useful as antithrombotic and inotropic agents and the like in mammals.

  药物组合物，包含或主要包含如下式的化合物 或其光学异构体 其中 Z 是氧或 NR² n 是 1 至 6 的整数； R¹ 和 R² 独立地为氢；1 至 12 个碳原子的烷基；3 至 12 个碳原子的环烷基；1 至 6 个碳原子的羟烷基；4 至 12 个碳原子的环烷基低级烷基，其中环烷基环任选被低级烷基、低级烷氧基、-OH、-OCOR³、卤代、-N(R³)₂、-NHCOR³、-COOH 或 -COOR³ 基团取代，其中 R³ 为低级烷基；苯基或苯基低级烷基，其中苯基可选择被至少一个低级烷基、卤代或低级烷氧基或-N(R³)₂、-NHCOR³、-COOH 或-COOR³基团取代，其中 R³ 为低级烷基；或 R¹ 和 R² 与它们所连接的 N 结合，形成具有 5 至 8 个原子的环状仲胺基，其中，除 N 原子外，基中的原子包括碳原子，还可包括一个氧原子或硫原子，或一个任选被低级烷基取代的氮原子； HX 可任选存在，存在时代表药学上可接受的酸附加盐的酸部分； A 是 NR⁴R⁵，其中 R⁴ 和 R⁵ 独立选自由以下组成的组：氢；1 至 6 个碳原子的烷基；2 至 6 个碳原子的羟烷基；3 至 8 个碳原子的环烷基或 4 至 12 个碳原子的环烷基低级烷基，其中环烷基环任选被低级烷基、低级烷氧基、-OH、-OCOR³、卤代、-N(R³)₂、-NHCOR³、-COOH 或 -COOR³ 基团取代，其中 R³ 为低级烷基；苯基或苯基低级烷基，其中苯基任选被至少一个低级烷基、卤代或低级烷氧基或-N(R³)₂、-NHCOR³、-COOH 或-COOR³基团取代，其中 R³ 为低级烷基；或其中 R⁴ 和 R⁵ 结合形成选自由以下组成的化合物：吗啉基、哌啶基、过己烯基、N-低烷基哌嗪基、吡咯烷基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、(±)-十氢喹啉基和吲哚啉基。本发明还涉及上述类别中的某些化合物。式 I 的化合物是环 AMP 磷酸二酯酶抑制剂，可用作哺乳动物的抗血栓和肌力促进剂等。