1-(tert-butoxycarbonyl)-4,4-difluoro-3,3-dimethylpyrrolidine-2-carboxylic acid | 478698-32-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 1-(tert-butoxycarbonyl)-4,4-difluoro-3,3-dimethylpyrrolidine-2-carboxylic acid
• 英文别名: 4,4-difluoro-3,3-dimethyl-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester；(2S)-4,4-difluoro-3,3-dimethyl-N-Boc-proline；(2S)-4,4-difluoro-3,3-dimethyl-pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester；(2S)-4,4-Difluoro-3,3-dimethyl-N-(Boc)proline；Dimethylpyrrolidine-2-carboxylic acid；(2S)-4,4-difluoro-3,3-dimethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid
• CAS: 478698-32-7
• 化学式: C₁₂H₁₉F₂NO₄
• 分子量: 279.284
• InChiKey: BEKSOLPMSVHHRU-SSDOTTSWSA-N

物化性质

• 熔点：
  143-144 °C(Solv: water (7732-18-5))
• 沸点：
  348.6±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.24±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.83
• 拓扑面积：
  66.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-(tert-butoxycarbonyl)-4,4-difluoro-3,3-dimethylpyrrolidine-2-carboxylic acid 在 吡啶 、 氯化亚砜 、 三乙胺 、 氯磷酸二苯酯 作用下， 以 乙酸乙酯 、 乙腈 为溶剂， 反应 6.5h， 生成 acetic acid 3-{(1S,2S)-2-acetoxy-1-benzyl-3-[(2S)-2-ethylcarbamoyl-4,4-difluoro-3,3-dimethyl-pyrrolidin-1-yl]-3-oxo-propylcarbamoyl}-2,5-dimethyl-phenyl ester
  参考文献：
  名称：

  [EN] HIV PROTEASE INHIBITORS, COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME AND THEIR PHARMACEUTICAL USES
  [FR] INHIBITEURS DE LA PROTEASE DU VIH, COMPOSITIONS LES CONTENANT ET LEURS UTILISATIONS PHARMACEUTIQUES

  摘要：

  这项发明涉及一类新型化合物系列，可用作人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂，以及将这些化合物用作抗病毒剂的用途。该发明还涉及含有这种抗病毒剂的药物组合物，以及它们的用途和合成材料。

  公开号：

  WO2005026114A1
• 作为产物：
  描述：

  2-甲基(2S)-3,3-二甲基-4-氧吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯 在 silica gel 、 [双(2-甲氧基乙基)胺]三氟化硫 、 potassium fluoride 、 aliquat 336 、 碳酸氢钠 作用下， 以 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 18.0h， 以7.5 kg的产率得到1-(tert-butoxycarbonyl)-4,4-difluoro-3,3-dimethylpyrrolidine-2-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  4,4-二氟-3,3-二甲基脯氨酸衍生物的工艺研究与开发及放大

  摘要：

  HIV蛋白酶抑制剂的关键中间体脯氨酸衍生物1的多公斤级生产 需要设计一种能够安全，有效且易于扩大规模的合成途径。脯氨酸骨架的合成始于外消旋甘氨酸衍生物4的构建 ，是通过在不存在路易斯酸的情况下Boc-甘氨酸3-甲基-丁-2-烯基酯（3）的酯烯酸酯克莱森重排而进行的。在用（S）-苯基甘氨醇经典拆分 4后，用NBS将（S）-4转化为溴代内酯 6b。溴内酯转化为脯氨酸 8通过涉及内酯溶剂分解的碱基促进的重排。NMR研究表明，最初形成了双环内酯，随后被甲醇溶剂打开形成 8。氟化所需的酮是使用NaClO和催化TEMPO通过对映体纯的8的氧化制备的 。 然后，通过用Deoxo-Fluor氟化从酮制得宝石-二氟脯氨酸 1。在这项研究过程中，发现SiO 2促进了Deoxo-Fluor氟化作用。这项研究允许10步生产7.5公斤 1，摩尔产率为4.5％，纯度高（HPLC分析为94-99％）。

  DOI：

  10.1021/op7001112

文献信息

• Therapeutic combinations
  申请人：Smith Burr Evan

  公开号：US20050171037A1

  公开（公告）日：2005-08-04

  The present invention relates to methods for improving the pharmacokinetics of certain compounds useful as inhibitors of the HIV protease enzyme by inhibiting the enzyme activity of cytochrome P450. The present invention also relates to compositions comprising certain compounds useful as inhibitors of the HIV protease enzyme and at least one agent that inhibits the enzyme activity of cytochrome P450.

  本发明涉及通过抑制细胞色素P450酶活性来改善作为HIV蛋白酶酶抑制剂的某些化合物的药代动力学方法。本发明还涉及包含作为HIV蛋白酶酶抑制剂的某些化合物和至少一种抑制细胞色素P450酶活性的药剂的组合物。
• HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
  申请人：Agouron Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20040204591A1

  公开（公告）日：2004-10-14

  The present invention concerns processes for preparing compounds of formula (I-H), or a prodrug, pharmaceutically active metabolite, or pharmaceutically active salt or solvate thereof, 1 which are useful as inhibitors of the HIV protease enzyme.

  本发明涉及制备式(I-H)化合物的过程，或其前药、药理活性代谢物、药理活性盐或溶剂化合物的过程，这些化合物可用作HIV蛋白酶酶抑制剂。
• [EN] METHODS OF PREPARING COMPOUNDS USEFUL AS PROTEASE INHIBITORS<br/>[FR] PROCEDES POUR PREPARER DES COMPOSES UTILES EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA PROTEASE
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2005054187A1

  公开（公告）日：2005-06-16

  The invention relates to methods of preparing compounds of formula (I) that are useful as inhibitors of the HIV protease enzyme. The present invention also relates to intermediate compounds useful in the preparation of compounds of formula (I).

  该发明涉及制备化合物(I)的方法，该化合物可用作HIV蛋白酶酶的抑制剂。本发明还涉及在制备化合物(I)的过程中有用的中间体化合物。
• Efficient Enzymatic Process for the Production of (2<i>S</i>)-4,4-Difluoro-3,3-dimethyl-<i>N</i>-Boc-proline, a Key Intermediate in the Synthesis of HIV Protease Inhibitors
  作者：Shanghui Hu、Carlos A. Martinez、Billie Kline、Daniel Yazbeck、Junhua Tao、David J. Kucera

  DOI：10.1021/op060004+

  日期：2006.5.1

  (2S)-4,4-Difluoro-3,3-dimethyl-N-Boc-proline (3) is a key intermediate for the synthesis of HIV protease inhibitors. Here, several approaches for the preparation of enantiopure 3 and its analogues are disclosed. Among these methods, one strategy relies on resolving the racemic methyl ester of 3 through a protease-catalyzed enantioselective hydrolysis. Despite the fact that this resolution was applied

  （2S）-4，4-二氟-3，3-二甲基-N -Boc-脯氨酸（3）是合成HIV蛋白酶抑制剂的关键中间体。在此，公开了制备对映体3及其类似物的几种方法。在这些方法中，一种策略依赖于通过蛋白酶催化的对映选择性水解来拆分3的外消旋甲酯。尽管采用了该分辨率来制备千克量的光学纯酸3对于临床试验，该方法效率低，成本高且难以通过中等工程技术改进。因此，通过将脯氨酸酯的保护基团从Boc转换为苄基部分，开发了另一种效率更高且更具成本效益的酶促工艺。该新方法的通量更高（6.3 mmol / h / L vs. 0.11 mmol / h / L），而且该方法的成本也大大降低至蛋白酶拆分过程的5％。
• Methods of preparing compounds useful as protease inhibitors
  申请人：Kucera John David

  公开号：US20050153903A1

  公开（公告）日：2005-07-14

  The invention relates to methods of preparing compounds of formula (I) that are useful as inhibitors of the HIV protease enzyme. The present invention also relates to intermediate compounds useful in the preparation of compounds of formula (I).

  本发明涉及制备式（I）的化合物的方法，该化合物可用作HIV蛋白酶酶的抑制剂。本发明还涉及在制备式（I）化合物中有用的中间体化合物。