沙可美林 | 159912-53-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 奎宁环
• 中文名称: 沙可美林
• 中文别名: [R-(Z)]-alpha-(甲氧基亚氨基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-乙腈；[R-(Z)]-ALPHA-(甲氧基亚氨基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-乙腈
• 英文名称: sabcomeline
• 英文别名: R-(Z)-(+)-α-(methoxyimino)-1-azabicyclo[2.2.2]octane-3-acetonitrile；(3R)-N-methoxyquinuclidine-3-carboximidoylcyanide；SB 202026；[R-(Z)]-α-(methoximino)-α-(1-azabicyclo [2.2.2]oct-3-yl)acetonitrile；R-(Z)-(methoxyimino)-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)acetonitrile；(R)-(Z)-α-methoxyimino-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-acetonitrile；(3Z,3R)-N-methoxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboximidoyl cyanide
• CAS: 159912-53-5
• 化学式: C₁₀H₁₅N₃O
• 分子量: 193.249
• InChiKey: IQWCBYSUUOFOMF-QTLFRQQHSA-N

物化性质

• 熔点：
  154-156°
• 比旋光度：
  D20 +14.4° (c = 0.424 in EtOH)
• 沸点：
  278 ºC
• 密度：
  1.25
• 闪点：
  122 ºC

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.8
• 拓扑面积：
  48.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 海关编码：
  2933990090

制备方法与用途

Sabcomeline (SB-202026) 是一种有效的作用于功能选择性毒蕈碱 M1 受体的部分激动剂，能够改善认知功能。该化合物常用于阿尔茨海默病的研究中。[1][2]

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  奎宁环-3-羧酸 在 吡啶 、 四氯化碳 、 氯化亚砜 、 三苯基膦 作用下， 以 二氯甲烷 、 氯仿 、 二甲基亚砜 、 乙腈 为溶剂， 反应 13.33h， 生成 沙可美林
  参考文献：
  名称：

  Design of [R-(Z)]-(+)-α-(Methoxyimino)-1-azabicyclo[2.2.2]octane-3-acetonitrile (SB 202026), a Functionally Selective Azabicyclic Muscarinic M1 Agonist Incorporating the N-Methoxy Imidoyl Nitrile Group as a Novel Ester Bioisostere

  摘要：

  Loss of cholinergic function is believed to be implicated in the cognitive decline associated with senile dementia of the Alzheimer type (SDAT). The disease is characterized by progressive loss of muscarinic receptors located on nerve terminals while postsynaptic muscarinic M1 receptors appear to remain largely intact. Muscarinic agonists acting directly on postsynaptic receptors offer the prospect of countering the cholinergic deficit in SDAT. This study describes a novel series of azabicyclic muscarinic agonists, which incorporate an oxime ether or modified oxime ether group as an ester bioisostere. Modification of the oxime ether function by the introduction of electron withdrawing groups led to the finding that the (Z)-N-methoxy imidoyl nitrile group serves as a stable methyl ester bioisostere. This culminated in the discovery of the quinuclidinyl N-methoxy imidoyl nitrile R-(+)-(Z)-5g which is a functionally selective muscarinic M1 partial agonist currently in phase III clinical trials for the treatment of SDAT. The selective profile of R-(+)-(Z)-5g can be rationalized in terms of the relative affinity of the compound at muscarinic receptor subtypes, the degree of agonist efficacy, and brain penetrancy.

  DOI：

  10.1021/jm9702903

文献信息

• Synthesis and properties of [R-(Z)]-(+)-α-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-α-(methoxyimino)acetonitrile, a novel functionally selective muscarinic partial agonist
  作者：Steven M. Bromidge、Frederick Cassdiy、Michael S. G. Clark、Drake S. Eggeleston、Barry S. Oriek

  DOI：10.1039/c39940002189

  日期：——

  The (Z)-N-methoxy imidoyl nitrile functionality is a novel methyl ester bioisostere, which, when substituted onto the quinuclidine ring system gives the title compound 1, a stable, brain penetrant and fuctionally selective muscarinic partial agonist; X-ray studies confirm the configurational assignment and reveal that the imino and cyano bond lengths are consistent with those expected for formal double and triple bonds, respectively.

  (Z)-N-甲氧基酰亚胺腈官能团是一种新型的甲酯生物异构体，将其取代到喹烯酮环系统上后，就得到了标题化合物 1，这是一种稳定、脑穿透力强且具有诱导选择性的毒蕈碱类部分激动剂；X 射线研究证实了该化合物的构型分配，并发现其酰亚胺键和氰键的长度分别与正式双键和三键的预期长度一致。
• [EN] DERIVATIVES OF QUINUCLIDINE N-OXIDE AS MUSCARINIC RECEPTOR LIGANDS<br/>[FR] DERIVES DE N-OXYDE DE QUINUCLIDINE A TITRE DE LIGANDS DU RECEPTEUR MUSCARINIQUE
  申请人：SMITHKLINE BEECHAM PLC

  公开号：WO1995031457A1

  公开（公告）日：1995-11-23

  (EN) A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (I) wherein R1 represents (a), R2 is a group OCH3, and R3 is cyano, for use in the treatment and/or prophylaxis of dementia in mammals.(FR) Composé répondant à la formule (I), ou son sel pharmaceutiquement acceptable, dans laquelle R1 représente (a), R2 représente un groupe OCH3, et R3 représente cyano, ledit composé étant utilisable dans le traitement et/ou la prévention de la démence chez les mammifères.

  化合物公式（I）或其药学上可接受的盐（I），其中R1代表（a），R2是OCH3基团，R3是氰基，用于治疗和/或预防哺乳动物的痴呆症。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF AZABICYCLIC DERIVATIVES<br/>[FR] PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES AZABICYCLIQUES
  申请人：SMITHKLINE BEECHAM PLC

  公开号：WO1995031456A1

  公开（公告）日：1995-11-23

  (EN) A process for the preparation of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R1 represents (a) in which r represents an integer of 2 to 4, s represents 1 or 2 and t represents 0 or 1; R2 is a group OR4, where R4 is C1-4alkyl, C2-4alkenyl or C2-4alkynyl or a group OCOR5 where R5 is hydrogen or R4; and R3 is CN; said process comprising reacting a compound of formula (II) wherein R1' is R1 or a group convertible thereto, and R3' is an electron withdrawing group, with a source of nitrous acid, and thereafter converting the resulting =NOH group to =NR2 wherein R2 is as defined in formula (I), converting R1' and R3' when other than R1 and R3 to R1 and R3, and thereafter optionally forming a pharmaceutically acceptable salt.(FR) Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule (I), ou de son sel pharmaceutiquement acceptable. Dans ladite formule (I), R1 représente (a), où r est un nombre entier compris entre 2 et 4, s vaut 1 ou 2 et t vaut 0 ou 1; R2 représente un groupe OR4, où R4 représente alkyle C1-4, alcényle C2-4 ou alcynyle C2-4, ou un groupe OCOR5, où R5 représente hydrogène ou R4; et R3 représente CN. Ledit procédé consiste à faire réagir un composé répondant à la formule (II), dans laquelle R1' représente R1 ou un groupe apte à être transformé en celui-ci, et R3' représente un groupe électroaccepteur, avec une source d'acide nitreux, puis à transformer le groupe =NOH ainsi obtenu en =NR2, où R2 est tel que défini dans la formule (I), à transformer R1' et R3' en R1 et R3 au cas où ils ne représenteraient pas déjà R1 et R3, et éventuellement à former un sel pharmaceutiquement acceptable.

  一种制备公式（I）化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R1表示（a），其中r表示2至4的整数，s表示1或2，t表示0或1；R2是OR4基团，其中R4是C1-4烷基，C2-4烯基或C2-4炔基或OCOR5基团，其中R5是氢或R4；R3是CN；所述方法包括将公式（II）化合物与一种亚硝酸源反应，其中R1'是R1或可转化为其的基团，R3'是电子吸引基团，然后将得到的=NOH基团转化为=NR2，其中R2如公式（I）中所定义，将R1'和R3'转化为R1和R3，然后选择性地形成药学上可接受的盐。
• [EN] ALKENYLDIARYLMETHANE NON-NUCLEOSIDE HIV-1 REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE TRANSCRIPTASE INVERSE DU VIH-1 NON NUCLEOSIDIQUES PRESENTANT UNE STRUCTURE ALCENYLDIARYLMETHANE COMMUNE
  申请人：PURDUE RESEARCH FOUNDATION

  公开号：WO1999036384A1

  公开（公告）日：1999-07-22

  (EN) Alkenyldiarylmethane (ADAM) compounds have been found effective as anti-HIV agents. Novel ADAM compounds, their pharmaceutical formulations and a method of using same to treat viral infections are described.(FR) On a découvert que des composés d'alcényldiarylméthane (ADAM) sont efficaces en tant qu'agents anti-VIH. On décrit dans cette invention de nouveaux composés ADAM, des compositions pharmaceutiques contenant ces derniers ainsi qu'un procédé d'utilisation de ces mêmes composés pour traiter des infections virales.

  (中)发现Alkenyldiarylmethane (ADAM)化合物作为抗HIV剂非常有效。本发明描述了新的ADAM化合物，它们的制药配方以及使用它们治疗病毒感染的方法。
• Compounds with activity on muscarinic receptors
  申请人：——

  公开号：US20030144285A1

  公开（公告）日：2003-07-31

  Compounds and methods are provided for the alleviation or treatment of diseases or conditions in which modification of muscarinic m1 receptor activity has a beneficial effect. In the method, a therapeutically effective amount of a selective muscarinic m1 agonist compound is administered to a patient in need of such treatment.

  本发明提供了化合物和方法，用于减轻或治疗通过改变毒蕈碱受体m1的活性具有益处的疾病或病症。在该方法中，向需要此类治疗的患者施用选择性毒蕈碱受体m1激动剂化合物的治疗有效量。