阿地溴铵 | 320345-99-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 神经信号通路(Neuronal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 奎宁环
• 中文名称: 阿地溴铵
• 中文别名: (3R)-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷溴化物；盐酸氯己定；(3R)-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮杂鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物
• 英文名称: aclidinium bromide
• 英文别名: [(8R)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-8-yl] (2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-yl)acetate bromide；(3R)-3-[(2-hydroxy-2,2-di-2-thienylacetyl)oxy]-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide；(3R)-(2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-yl-acetoxy)-1-(3-phenoxy-propyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide；(3R)-3-{[hydroxy(di-2-thienyl)acetyl]oxy}-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]acetate bromide；3R-(2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-yl-acetoxy)-1-(3-phenoxy-propyl)1-azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide；[(3R)-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetate;bromide
• CAS: 320345-99-1
• 化学式: Br*C₂₆H₃₀NO₄S₂
• 分子量: 564.564
• InChiKey: XLAKJQPTOJHYDR-QTQXQZBYSA-M

物化性质

• 熔点：
  230 °C(Solv: acetonitrile (75-05-8))
• 溶解度：
  DMSO（微溶，加热）、甲醇（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.67
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  112
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

ADMET

毒理性

• 肝毒性

与其他抗胆碱能药物一样，阿立哌隆并未与肝酶升高或临床上明显的肝脏损伤发生关联。其安全性较高的主要原因可能与通过吸入器给药的抗胆碱能药物的低系统吸收和暴露有关。 在抗胆碱能药物概述部分之后，将提供关于抗胆碱能药物安全性和潜在肝毒性的参考资料。 药物类别：抗胆碱能药物

Like other anticholinergic agents, aclidinium has not been linked to episodes of liver enzyme elevations or clinically apparent liver injury. A major reason for its safety may relate to the low systemic absorption and exposure associated with anticholinergic agents administered by inhaler. References on the safety and potential hepatotoxicity of anticholinergics are given together after the Overview section on the Anticholinergic Agents. Drug Class: Anticholinergic Agents

来源:LiverTox

制备方法与用途

概述

当阿地溴铵联合长效选择性肾上腺素β2受体激动药福莫特罗（阿地溴铵400微克配上福莫特罗12微克，粉剂吸入，BID）应用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）治疗时，将获得更佳的疗效。患者肺功能将进一步提升，急性加重率减少，并有效改善COPD患者的生活质量。尽管如此，有人指出，虽然这种联合疗法效果显著，但其安全性仍需通过进一步的临床研究进行验证。

生物活性

阿地溴铵 (Aclidinium Bromide, LAS 34273, LAS-W 330) 与人源毒蕈碱受体M1、M2、M3、M4和M5结合，其Ki值分别为0.1 nM、0.14 nM、0.14 nM、0.21 nM和0.16 nM。

靶点

Target	Value
M1 mAChR	0.1 nM (Ki)
M2 mAChR	0.14 nM (Ki)
M3 mAChR	0.14 nM (Ki)
M5 mAChR	0.16 nM (Ki)
M4 mAChR	0.21 nM (Ki)

体外研究

阿地溴铵在所有物种的血浆样品中被水解。在37℃下，其表观半衰期分别为：大鼠11.7分钟、豚鼠38.3分钟、狗1.8分钟和人2.4分钟。在人支气管成纤维细胞中，阿地溴铵（0.1 μM）抑制乙酰胆碱和TGF-β1诱导的Ⅰ型胶原上调，并抑制α-SMA mRNA和蛋白质表达；同时抑制TGF-β1诱导的ChAT表达上调以及乙酰胆碱和TGF-β1诱导的ERK1/2磷酸化作用和RhoA-GTP形成的增加。在人肺成纤维细胞中，阿地溴铵预处理防止M1和M3的上调，并且以剂量依赖性方式抑制TGF-β1和乙酰胆碱诱导的细胞增殖。

体内研究

在麻醉豚鼠体内，阿地溴铵显示了对乙酰胆碱引起的支气管收缩的有效抑制作用（IC50 (95% CI)为140微克/毫升），最大效应时间(t_max)为30分钟。在有意识的比格犬中，单次给药阿地溴铵（500微克/千克）后1小时，心率增加最多达到55%。麻醉豚鼠体内研究显示，在长达120分钟的研究期间，阿地溴铵（1毫克/毫升）持续提供有效的气管保护作用（72%-88.4%）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿地溴铵 在 glucose-6-phosphate dehydrogenase 、 glucose-6-phosphate 、 human recombinant cytochrome P₄₅₀ CYP₃A₄ 、 烟酰胺腺嘌呤双核苷酸磷酸盐 作用下， 生成 2-噻吩乙醛酸
  参考文献：
  名称：

  In vitro liver metabolism of aclidinium bromide in preclinical animal species and humans: Identification of the human enzymes involved in its oxidative metabolism

  摘要：

  The metabolism of aclidinium bromide, a novel long-acting antimuscarinic drug for the maintenance treatment of chronic obstructive pulmonary disorder, has been investigated in liver microsomes and hepatocytes of mice, rats, rabbits, dogs, and humans. Due to the rapid hydrolysis of this ester compound, two distinct radiolabeled forms of aclidinium were studied. The main biotransformation route of aclidinium was the hydrolytic cleavage of the ester moiety, resulting in the formation of the alcohol metabolite (M2. LAS34823) and carboxylic acid metabolite (m3, LAS34850), which mainly occurred nonenzymatically. By comparison, the oxidative metabolism was substantially lower and the metabolite profiles were similar across all five species examined. Aclidinium was metabolized oxidatively to four minor primary metabolites that were identified as monohydroxylated derivatives of aclidinium at the phenyl (M4) and glycolyl (m6 and m7) moieties of the molecule. The NADPH-dependent metabolite m4 involved the loss of one of the thiophene rings of aclidinium. Incubations with human recombinant P450 isoforms and inhibition studies with selective chemical inhibitors and antibodies of human P450 enzymes demonstrated that the oxidative metabolism of aclidinium is primarily mediated by CYP3A4 and CYP2D6. Additionally, up to eight secondary metabolites were also characterized, involving further hydrolysis, oxidation, or glucuronidation of the primary metabolites. Also, the liver oxidative metabolism of the alcohol metabolite (LAS34823) resulted in the production of one hydroxylated metabolite (M1) mediated by human CYP2D6, whereas the acid metabolite (LAS34850) was not metabolized enzymatically, although a minor non-enzymatic and NADPH-dependent reduction was observed. (C) 2010 Elsevier Inc. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bcp.2010.12.013
• 作为产物：
  描述：

  2,2-di(2-thiophenyl)-2-hydroxyethanoic acid-3-quinine ester 在 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 氯仿 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 阿地溴铵
  参考文献：
  名称：

  一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方 法

  摘要：

  本发明涉及一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法，本发明将2,2‑二(2‑噻吩基)‑2‑羟基乙酸甲酯与3‑奎宁醇反应，得到2‑羟基‑2,2‑二(2‑噻吩基)乙酸‑3‑奎宁基酯，而后经手性酸拆分，在碱溶液中碱化得到R‑2‑羟基‑2,2‑二(2‑噻吩基)乙酸‑3‑奎宁基酯，最后将R‑2‑羟基‑2,2‑二(2‑噻吩基)乙酸‑3‑奎宁基酯与3‑苯氧丙基溴搅拌反应，即得阿地溴铵。本发明制备的阿地溴铵反应操作简单，收率高，价格便宜，反应路线短，三废少，易于工业化生产。

  公开号：

  CN105440030B

文献信息

• 一种阿地溴铵合成及纯化的新方法
  申请人：安徽赛诺制药有限公司

  公开号：CN108794464A

  公开（公告）日：2018-11-13

  本发明公开了一种阿地溴铵合成及纯化的新方法，该方法使用四氢呋喃，使用的卤代烷作为引发剂，采用酸化后溶剂萃取和重结晶获得成品，本发明公开的制备工艺反应条件温和，操作简便，收率高，成品纯度高，为国内该项工艺作出突破性进展。
• [EN] A PROCESS FOR PREPARING ACLIDINIUM BROMIDE AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE BROMURE D'ACLIDINIUM ET DE SES INTERMÉDIAIRES
  申请人：GBR LABORATORIES PVT LTD

  公开号：WO2018150437A1

  公开（公告）日：2018-08-23

  Provided herein is a process for synthesis of aclidinium bromide and intermediates thereof, wherein the process for the preparation of aclidinium bromide increases the % yield of aclidinium bromide by about 70% to 90%.

  本文提供了一种合成阿克利迪尼溴化物及其中间体的方法，其中用于制备阿克利迪尼溴化物的方法将阿克利迪尼溴化物的产率提高约70%至90%。
• [EN] PHENOXYPYRIDINYLAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF PDE4 MEDIATED DISEASE STATES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PHÉNOXYPYRIDINYLAMIDE ET LEUR UTILISATION DANS LE TRAITEMENT D'ÉTATS PATHOLOGIQUES INDUITS PAR LA PHOSPHODIÉSTERASE 4 (PDE4)
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2009144494A1

  公开（公告）日：2009-12-03

  The present invention provides a compound of a formula (I), wherein the variables are defined herein; to a process for preparing such a compound; and to the use of such a compound in the treatment of a PDE4 mediated disease state.

  本发明提供了一种化合物的公式(I)，其中变量在此定义；以及制备这种化合物的方法；以及在治疗PDE4介导的疾病状态中使用这种化合物。
• Discovery of Novel Quaternary Ammonium Derivatives of (3<i>R</i>)-Quinuclidinol Esters as Potent and Long-Acting Muscarinic Antagonists with Potential for Minimal Systemic Exposure after Inhaled Administration: Identification of (3<i>R</i>)-3-{[Hydroxy(di-2-thienyl)acetyl]oxy}-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane Bromide (Aclidinium Bromide)
  作者：María Prat、Dolors Fernández、M. Antonia Buil、María I. Crespo、Gaspar Casals、Manuel Ferrer、Laia Tort、Jordi Castro、Juan M. Monleón、Amadeu Gavaldà、Montserrat Miralpeix、Israel Ramos、Teresa Doménech、Dolors Vilella、Francisca Antón、Josep M. Huerta、Sonia Espinosa、Manuel López、Sonia Sentellas、Marisa González、Joan Albertí、Victor Segarra、Alvaro Cárdenas、Jorge Beleta、Hamish Ryder

  DOI：10.1021/jm900132z

  日期：2009.8.27

  risk−benefit profile compared with current antimuscarinic agents. A series of novel quaternary ammonium derivatives of (3R)-quinuclidinol esters were synthesized and evaluated. On the basis of its overall profile, (3R)-3-[hydroxy(di-2-thienyl)acetyl]oxy}-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide (aclidinium bromide) emerged as a candidate for once-daily maintenance treatment of COPD

  这项工作的目的是发现一种新型的长效毒蕈碱型M 3拮抗剂，用于吸入治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD），与目前的抗毒蕈碱剂相比，具有潜在的改善的风险效益。合成并评价了一系列新的（3 R）-喹啉醇酯的季铵衍生物。根据其总体情况，（3 R）-3-[羟基（二-2-噻吩基）乙酰基]氧基} -1-（3-苯氧基丙基）-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷溴化物（溴化ac啶）成为每日维护一次的候选物治疗COPD。该化合物是有效的毒蕈碱拮抗剂，在体内具有长效作用，并且在人血浆中具有快速水解作用，从而最大程度地减少了诱发类相关的全身性副作用的可能性。溴化阿地铵目前处于III期开发中，用于维持治疗COPD患者。
• Pharmaceutical Product Comprising a P38 Kinase Inhibitor and a Second Active Ingredient
  申请人：Cooper Anne Elizabeth

  公开号：US20120028941A1

  公开（公告）日：2012-02-02

  The invention provides a pharmaceutical product, kit or composition comprising a first active ingredient which is N-Cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide or a salt thereof, and a second active ingredient selected from: a non-steroidal Glucocorticoid Receptor (GR Receptor) Agonist; an antioxidant; a β2 adrenoceptor agonist; a CCR1 antagonist; a chemokine antagonist (not CCR1); a corticosteroid; a CRTh2 antagonist; a DPI antagonist; an Histone Deacetylase activator; an IKK2 kinase inhibitor; a COX inhibitor; a lipoxygenase inhibitor; a leukotriene receptor antagonist; a MABA compound; an MPO inhibitor; a muscarinic antagonist; a PDE4 inhibitor; a PPARγ agonist; a protease inhibitor; a Statin; a thromboxane antagonist; a vasodilator; or, an ENAC blocker (Epithelial Sodium-channel blocker); and its use in the treatment of respiratory disease.

  该发明提供了一种制药产品、套装或组合物，包括第一活性成分N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺或其盐，以及从以下选取的第二活性成分：非类固醇糖皮质激素受体（GR受体）激动剂；抗氧化剂；β2肾上腺素受体激动剂；CCR1拮抗剂；趋化因子拮抗剂（非CCR1）；皮质类固醇；CRTh2拮抗剂；DPI拮抗剂；组蛋白去乙酰化酶激活剂；IKK2激酶抑制剂；COX抑制剂；脂氧合酶抑制剂；白三烯受体拮抗剂；MABA化合物；MPO抑制剂；毛细血管抗药性剂；PDE4抑制剂；PPARγ激动剂；蛋白酶抑制剂；他汀类药物；前列腺素拮抗剂；扩血管剂；或者ENAC拮抗剂（上皮钠通道拮抗剂）；以及其在呼吸系统疾病治疗中的用途。