Phenoxytacrine derivatives: Low-toxicity neuroprotectants exerting affinity to ifenprodil-binding site and cholinesterase inhibition
作者:Anna Misiachna、Barbora Svobodova、Jakub Netolicky、Marketa Chvojkova、Lenka Kleteckova、Lukas Prchal、Martin Novak、Martina Hrabinova、Tomas Kucera、Lubica Muckova、Zuzana Moravcova、Jana Zdarova Karasova、Jaroslav Pejchal、Filip Blazek、David Malinak、Kristina Hakenova、Barbora Hrcka Krausova、Marharyta Kolcheva、Marek Ladislav、Jan Korabecny、Jens Pahnke、Karel Vales、Martin Horak、Ondrej Soukup
DOI:10.1016/j.ejmech.2024.116130
日期:2024.2
pharmacodynamic studies. Finally, compound showing only minor affinity to AChE, was identified as a lead candidate with favorable behavioral and neuroprotective effects using open-field and prepulse inhibition tests, along with scopolamine-based behavioral and NMDA-induced hippocampal lesion models. Our data show that compound exhibits low toxicity often associated with NMDA receptor ligands, and low hepatotoxicity
他克林(THA)是一种长期退役的药物,但由于其良好的反应活性和多靶点作用,仍然是药物化学中常用的支架。然而,THA 相关的肝毒性仍然是一个问题,在基于 THA 支架的药物发现中必须考虑这一问题。继我们之前鉴定的热门化合物 7-苯氧基他克林 (7-PhO-THA) 之后,我们系统地探索了 30 种新型衍生物的化学空间,重点关注低肝毒性、抗胆碱酯酶作用以及对 NMDA 受体 GluN1/GluN2B 亚型的拮抗作用。应用基于药代动力学数据的向下选择过程,两种候选药物以及由于与艾芬地尔结合位点相互作用而产生的选择性 GluN1/GluN2B 抑制剂已进入药效学研究。最后,通过开放场和预脉冲抑制测试以及基于东莨菪碱的行为和 NMDA 诱导的海马损伤模型,该化合物被确定为具有良好行为和神经保护作用的主要候选化合物。我们的数据表明,该化合物表现出低毒性,通常与 NMDA 受体配体相关,并且具有低肝毒性,通常与基于