恩西地平 | 1446502-11-9

• 物质功能分类: 原料药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 三嗪类
• 中文名称: 恩西地平
• 英文名称: enasidenib
• 英文别名: 2-methyl-1-[(4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-{[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino}-1,3,5-triazin-2-yl)amino]propan-2-ol；AG-221；Enasidenib；2-methyl-1-[[4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-[[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]propan-2-ol
• CAS: 1446502-11-9
• 化学式: C₁₉H₁₇F₆N₇O
• 分子量: 473.381
• InChiKey: DYLUUSLLRIQKOE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  168-170°C
• 沸点：
  581.0±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.477±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于DMSO（高达25mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  109
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  14

ADMET

代谢

恩扎替尼通过多种细胞色素P450酶（CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4）和UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A9、UGT2B7和UGT2B15）介导的N-脱烷基化反应，形成AGI-16903，这一点得到了体外研究的支持。AGI-16903可以进一步被CYP1A2、CYP2C19、CYP3A4、UGT1A1、UGT1A3和UGT1A9代谢。母药在循环中可检测到的药物总量中占89%，而AGI-16903代表循环中总药物的10%。

Enasidenib undergoes N-dealkylation mediated by multiple CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4) and UGT (UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7, and UGT2B15) enzymes to form AGI-16903, as suggested by in vitro studies. AGI-16903 can be further metabolized by CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, and UGT1A9. The parent drug accounts for 89% of total detectable drug in the circulation, while AGI-16903 represents 10% of circulating total drug.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

伊纳西尼布在体外不具有断裂性或致突变性。在体外重复剂量毒性研究中，伊纳西尼布治疗引起了男性和女性生殖系统的变化，包括睾丸小管退化、少精子症、精囊和前列腺萎缩、黄体减少和卵巢中闭锁滤泡增加，以及子宫萎缩。

Enasidenib is not clastogenic or mutagenic in vitro. In vitro repeat-dose toxicity studies, enasidenib treatment induced changes in male and female reproductive systems including seminiferous tubular degeneration, hypospermia, atrophy of the seminal vesicle and prostate, decreased corpora lutea and increased atretic follicles in the ovaries, and atrophy in the uterus.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

血清氨基转移酶水平升高在enasidenib治疗期间很常见，超过一半的患者会出现，但只有1%到2%的患者会升高到超过上限正常值(ULN)的5倍。此外，enasidenib是UGT1A1的抑制剂，与83%的患者血清间接胆红素升高有关，其中15%到20%的受试者升高到5到10 mg/dL的水平。这些升高并未伴随血清酶的升高，代表的是间接（未结合）高胆红素血症，没有肝脏损伤，类似于吉尔伯特综合症患者的表现。在345名受试者的许可前临床研究汇总分析中，没有出现临床明显的肝脏损伤或因肝脏疾病导致的死亡案例。对于IDH抑制剂的使用，临床经验有限，因此它们导致肝脏损伤的潜力尚未明确界定。 在许可前研究中，enasidenib治疗与14%的患者出现“分化综合征”有关，这种综合征有时很严重，至少有两例是致命的。分化综合征的特点是骨髓细胞的快速增殖和呼吸困难的症状，伴有低氧血症、肺浸润和胸腔积液。其他表现包括肾功能不全、发热、淋巴结病、骨痛、外周水肿和体重增加。肝脏功能障碍也可能发生，但通常被更严重的系统性表现所掩盖。分化综合征的发作通常在开始治疗后的2到8周内，病程可能很严重。管理包括停止enasidenib的使用，在更严重的情况下使用皮质类固醇。一旦综合征缓解，患者可以重新开始使用enasidenib。 可能性评分：E*（未证实但怀疑是临床明显肝脏损伤的原因）。

Elevations in serum aminotransferase levels are common during enasidenib therapy, occurring in over half of patients but rising above 5 times the ULN in only 1% to 2%. In addition, enasidenib is an inhibitor of UGT1A1 and is associated with increases in serum indirect bilirubin in 83% of patients which rise to levels of 5 to 10 mg/dL in 15% to 20% of subjects. These elevations are not accompanied by serum enzyme elevations and represent indirect (unconjugated) hyperbilirubinemia without liver injury as occurs in patients with Gilbert syndrome. In pooled analysis of prelicensure clinical studies in 345 subjects, there were no cases of clinically apparent liver injury or deaths from liver disease. There has been limited clinical experience with the use of IDH inhibitors, so that their potential for causing liver injury is not well defined. In prelicensure studies, enasidenib therapy was associated with “differentiation syndrome” in 14% of patients which was sometimes severe and was fatal in at least two instances. Differentiation syndrome is marked by rapid proliferation of myeloid cells and symptoms of respiratory distress, accompanied by hypoxia, pulmonary infiltrates and pleural effusions. Other manifestations include renal impairment, fever, lymphadenopathy, bone pain, peripheral edema and weight gain. Liver dysfunction can also occur but is generally overshadowed by the more severe systemic manifestations. The onset of differentiation syndrome is generally within 2 to 8 weeks of starting therapy and the course can be severe. Management includes stopping enasidenib and use of corticosteroids in more severe cases. Patients can be restarted on enasidenib once the syndrome resolves. Likelihood score: E* (unproven but suspected cause of clinically apparent liver injury).

来源:LiverTox

毒理性

• 蛋白质结合

在体外，enasidenib的人血浆蛋白结合率为98.5%，其主要代谢物AGI-16903的结合率为96.6%。原药和其主要代谢物均未报告为MRP2、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3和OCT2的底物。AGI-16903是P-糖蛋白和BCRP的底物。

In vitro, human plasma protein binding of enasidenib is 98.5% and 96.6% for its metabolite AGI-16903. Both the parent drug and its main metabolite are not reported to be substrates of MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, and OCT2. AGI-16903 is a substrate for both P-glycoprotein and BCRP.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

单次口服100毫克enasidenib后，血浆峰浓度达到1.3微克/毫升，摄入后4小时达到。绝对生物利用度大约为57%，连续每日一次给药后，稳态血浆水平在第29天达到。

Following a single oral dose of 100mg enasidenib, the peak plasma concentration of 1.3 mcg/mL is reached at 4 hours after ingestion. The absolute bioavailability is aproximately 57% and the steady-state plasma levels are reached within 29 days of once-daily dosing.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

恩纳西丁酸的消除涉及89%的粪便排泄和11%的肾脏排泄。未改变的药物分别占总药物在粪便和尿液中检测到的34%和0.4%。

Elimination of enasidenib involves 89% of fecal excretion and 11% of renal excretion. Unchanged drug accounts for 34% and 0.4% of the total drug detected in the feces and urine, respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

平均分布容积为55.8升。

The mean volume of distribution is 55.8L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

Enasidenib 的平均总身体清除率（CL/F）为 0.74 升/小时。

Enasidenib displays a mean total body clearance (CL/F) of 0.74 L/hour.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

药理作用

不同于传统的化疗和免疫疗法，肿瘤代谢疗法通过降低致癌代谢物间接抑制肿瘤生长。IDH2是线粒体中三羧酸循环的关键酶，催化异柠檬酸到酮戊二酸（α-ketoglutaric acid，α-KG）的转化。在急性髓系白血病（AML）患者中，IDH2变异不仅丧失正常的催化功能，还能催化α-KG生成致癌的2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG），同时导致DNA和组蛋白过度甲基化。恩西地平靶向IDH2变异体，与它的活性中心结合，抑制了2-HG的生成。体外实验表明，恩西地平对IDH2的3种突变体R140Q、R172K和R172S显示了更强大的抑制活力（超过40倍），有效降低了2-HG水平。它能逆转组蛋白和DNA的过度甲基化；在白血病细胞中诱导细胞分化，伴随外周血细胞中CD11b+表达提高和c-Kit受体表达降低。动物实验显示，恩西地平能够显著降低移植小鼠骨髓、血浆和尿液中2-HG水平，恢复由突变IDH2抑制的巨核红细胞分化，并逆转了突变IDH2在突变干细胞中的DNA甲基化效应。它能显著降低2-HG水平，最大抑制程度为90.6%，诱导骨髓细胞分化，且不带来细胞毒性。迄今为止未观察到恩西地平引起细胞遗传异常或引发IDH2变异。临床研究中，在单次剂量30mg至650mg和多次剂量100mg每天的空腹状态下测定心电图时，未观察到QTc间期明显变化。当前正在进行中的临床研究表明，将IDH2抑制剂与其他靶向AML的疗法结合使用，可显著提高治疗效果。

安全性评价

根据FDA的数据，服用恩西地平最常见的不良反应包括恶心（48%）、疲倦（41%）、腹泻（41%）、胆红素升高（33%）和食欲下降（34%）。严重的不良反应包括分化综合征（7%）、白细胞减少（4%）、肿瘤溶解综合征（3%）和高胆红素血症（2%）。动物生殖研究显示，在器官形成期至分娩前给予恩西地平会导致大鼠流产率和早产死亡率增加，它可能会对发育中的胎儿或新生婴儿造成伤害。因此，孕妇或哺乳期女性不应服用恩西地平。目前尚未确定该药物在儿童患者中的安全性和有效性。建议有生殖潜能的患者，在使用恩西地平时及最后一次剂量后至少1个月应采取有效避孕措施。临床研究中未观察到恩西地平需根据年龄调整剂量，且未发现65岁及以上患者的疗效或安全性与较年轻患者之间存在总体差异。

生物活性

Enasidenib (AG-221) 是一种新型有效的、具有选择性的IDH2突变酶的可逆抑制剂。

体外研究

AG-221能显著降低超过90%的2-HG水平，在体外逆转组蛋白和DNA的过度甲基化；在白血病细胞中诱导细胞分化。

体内研究

AG-221能够有效降低移植小鼠骨髓、血浆和尿液中的2-HG水平。处理还可诱导剂量依赖式的、统计上显著的生存益处。在人类特异性的CD45+胚细胞中，AG-221能诱发爆发式增殖，并恢复由突变IDH2表达抑制的MEP分化及逆转了突变IDH2对突变干/祖细胞DNA甲基化效应。临床实验表明，将IDH2抑制剂与其他靶向AML的疗法结合使用是提高治疗效果的关键。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  三光气 、 恩西地平 在 2,6-二甲基吡啶 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成 5,5-dimethyl-3-[4-[6-(trifluoromethyl)-2-pyridyl]-6-[[2-(trifluoromethyl)-4-pyridyl]amino]-1,3,5-triazin-2-yl]oxazolidin-2-one
  参考文献：
  名称：

  [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS IDH2 INHIBITORS
  [FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES EN TANT QU'INHIBITEURS D'IDH2

  摘要：

  本发明涉及新型杂环化合物及其衍生物、药学上可接受的盐、溶剂和水合物。本发明的化合物和组合物具有IDH的抑制活性，并可用于治疗异柠檬酸脱氢酶介导的疾病和病状。本文披露的新型杂环化合物包括嘧啶和三嗪。

  公开号：

  WO2016177347A1
• 作为产物：
  描述：

  2-三氟甲基吡啶 在 正丁基锂 、 N,N-二甲基乙醇胺 、 五氯化磷 、 sodium 、 碳酸氢钠 、 乙酰氯 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 、 乙醇 、 正己烷 为溶剂， 生成 恩西地平
  参考文献：
  名称：

  TABLET COMPOSITIONS

  摘要：

  本文提供的是一种含有2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙醇或其药用可接受的盐的片剂。

  公开号：

  US20180064715A1

文献信息

• [EN] DEUTERATED COMPOUNDS FOR TREATING HEMATOLOGIC MALIGNANCIES, AND COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS DEUTÉRÉS POUR LE TRAITEMENT D'HÉMOPATHIES MALIGNES, COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS ASSOCIÉS
  申请人：NEUFORM PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2017069878A1

  公开（公告）日：2017-04-27

  The invention provides novel chemical compounds useful for treating various hematologic malignancies, or a related disease or disorder thereof, and pharmaceutical composition and methods of preparation and use thereof.

  这项发明提供了用于治疗各种血液恶性肿瘤或相关疾病或障碍的新型化合物，以及其制备和使用的药物组合物和方法。
• [EN] THERAPEUTICALLY ACTIVE COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE<br/>[FR] COMPOSÉS THÉRAPEUTIQUEMENT ACTIFS ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：AGIOS PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2013102431A1

  公开（公告）日：2013-07-11

  Provided are compounds useful for treating cancer and methods of treating cancer comprising administering to a subject in need thereof a compound described herein.

  提供了用于治疗癌症的化合物以及治疗癌症的方法，包括向需要的受试者施用本文所述的化合物。
• 2,4,6-三取代-1,3,5-均三嗪类化合物及制备和应用
  申请人：浙江大学

  公开号：CN113461660B

  公开（公告）日：2022-08-02

  本发明提供2,4,6‑三取代‑1,3,5‑均三嗪类化合物及制备和应用，以双胍或二甲基双胍盐酸盐为起始原料，在碱性条件下与氰基化合物反应制备。本发明提供一种简便的2,4,6‑三取代‑1,3,5‑均三嗪类化合物合成方法，利用本发明提供的化合物可在制备抗髓系白血病药物恩西地平药物中的应用。本发明制备恩西地平的方法与现有技术相比减少了两步反应，避免了卤化试剂的使用，为绿色环保的化工过程。结构式Ⅰ如下所示：
• [EN] CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTICALLY ACTIVE COMPOUNDS AND USE THEREOF<br/>[FR] FORMES CRISTALLINES DE COMPOSÉS THÉRAPEUTIQUEMENT ACTIFS ET UTILISATION ASSOCIÉE
  申请人：AGIOS PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2015018060A1

  公开（公告）日：2015-02-12

  Provided are crystalline forms of 2-methyl-1-[(4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6- [2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino }-1, 3, 5-triazin-2-yl)amino]propan-2-ol(COMPOUND 3), 2-methyl-1-[(4- [6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yi]-6- [2-(trifluoromethyl)pyridin-4- yl]amino }-1,3,5-triazin-2-yl)amino]propan-2-ol methanesulfonate (COMPOUND 1) and use thereof.

  提供了2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙醇(COMPOUND 3)、2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1,3,5-三嗪-2-基)氨基]丙醇甲磺酸盐(COMPOUND 1)的结晶形式及其用途。
• COMBINATION THERAPY FOR TREATING MALIGNANCIES
  申请人：Agios Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20180311249A1

  公开（公告）日：2018-11-01

  Provided are methods and compositions for treating AML in patients carrying an IDH2 mutation using a combination of an inhibitor of a mutant IDH2 enzyme and an AML induction and consolidation therapy.

  提供了一种治疗携带IDH2突变的AML患者的方法和组合物，使用突变IDH2酶抑制剂和AML诱导和巩固疗法的组合。