5-fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)benzyl)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione | 1401682-78-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 5-fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)benzyl)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione
• 英文别名: senaparib；IMP4297；5-fluoro-1-[[4-fluoro-3-(4-pyrimidin-2-ylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]methyl]quinazoline-2,4-dione
• CAS: 1401682-78-7
• 化学式: C₂₄H₂₀F₂N₆O₃
• 分子量: 478.458
• InChiKey: VBTUJTGLLREMNW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO：83.33 mg/mL（174.17 mM；需要超声波）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  98.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

简介

Senaparib是一种新型强效的PARP1抑制剂，具有独特的化学结构和高效的抑制活性。研究表明，Senaparib不仅能够有效抑制PARP1和PARP2的酶活性，还能诱导PARP1“捕获”在DNA上，导致DNA复制叉停滞和双链DNA断裂，最终引发细胞死亡。这种“捕获”效应被认为是PARP1抑制剂疗效的关键因素。

生物活性

在细胞活性测试中，Senaparib对携带BRCA1/2突变的肿瘤细胞表现出极高的细胞毒性，并且在10 μM浓度下显示出较低的非靶向活性，表明其具有较好的选择性。Senaparib在10 nM至10 μM的浓度范围内诱导PARP1捕获，且效果比Olaparib更强。通过处理OVCAR-3细胞可以发现，Senaparib增加了G2/M和S期的细胞比例，减少了G0/G1期的细胞比例。在CDX和PDX模型中，Senaparib也显示出显著的抗肿瘤效果。

此外，在50 μM替莫唑胺存在下，Senaparib对NCI-H209细胞表现出剂量依赖性细胞毒性，IC50值显著降低。联合使用替莫唑胺和Senaparib显示出显著的协同抗肿瘤效果，并且实验中动物体重减轻较小，表明治疗的耐受性良好。

临床研究

Senaparib已在多个I/II期、II期和III期临床研究中进行评估，用于治疗多种肿瘤类型。作为单药或与TMZ联合使用时，Senaparib均显示出良好的疗效。最近完成的一项III期临床研究（FLAMES研究）显示，Senaparib作为一线化疗后的维持治疗，显著提高了晚期卵巢癌患者的无进展生存期，达到了主要研究终点。NMPA已经接受了Senaparib的新药申请。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-6-氟苯甲酸 在 硫酸 、 溶剂黄146 、 1-丙基磷酸酐 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 50.0h， 生成 5-fluoro-1-(4-fluoro-3-(4-(pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carbonyl)benzyl)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-(ARYLMETHYL)QUINAZOLINE-2,4(1H,3H)-DIONES

  摘要：

  本公开提供了一种制备1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的过程，特别提供了一种制备式I化合物的方法，该方法包括在缩合剂、有机碱和有机溶剂存在下，通过缩合反应式II化合物与式A化合物反应的步骤。

  公开号：

  US20190112298A1

文献信息

• [EN] 1-(ARYLMETHYL)QUINAZOLINE-2,4(1H,3H)-DIONES AS PARP INHIBITORS AND THE USE THEREOF<br/>[FR] 1-(ARYLMÉTHYL)QUINAZOLINE-2,4(1H,3H)-DIONES EN TANT QU'INHIBITEURS DE PARP ET UTILISATION DE CELLES-CI
  申请人：IMPACT THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2012130166A1

  公开（公告）日：2012-10-04

  Disclosed are 1-(arylmethyl)quinazoline-2,4(1H,3H)-diones thereof, represented by the Formula (I) wherein Ar, R1-R6 are defined herein. Compounds having Formula (I) are PARP inhibitors. Therefore, compounds of the invention may be used to treat clinical conditions that are responsive to the inhibition of PARP activity.

  公开了其1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，其由式(I)所表示，其中Ar，R1-R6在此定义。具有式(I)的化合物是PARP抑制剂。因此，本发明的化合物可用于治疗对PARP活性抑制敏感的临床状况。
• 1-(Arylmethyl)quinazoline-2,4(1H,3H)-diones as PARP Inhibitors and the Use Thereof
  申请人：Cai Sui Xiong

  公开号：US20140023642A1

  公开（公告）日：2014-01-23

  Disclosed are 1-(arylmethyl)quinazoline-2,4(1H,3H)-diones thereof, represented by the Formula (I) wherein Ar, R 1 -R 6 are defined herein. Compounds having Formula (I) are PARP inhibitors. Therefore, compounds of the invention may be used to treat clinical conditions that are responsive to the inhibition of PARP activity.

  公开的是其1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，由式(I)所代表，其中Ar，R1-R6在此定义。具有式(I)的化合物为PARP抑制剂。因此，本发明的化合物可用于治疗对PARP活性抑制有响应的临床病况。
• 1-(Arylmethyl)quinazoline-2,4(1H,3H)-Diones as PARP Inhibitors and the Use Thereof
  申请人：Impact Therapeutics, Inc.

  公开号：US20160237070A1

  公开（公告）日：2016-08-18

  Disclosed are 1-(arylmethyl)quinazoline-2,4(1H,3H)-diones represented by the Formula (I): wherein Ar, R 1 -R 6 are defined herein. Compounds having Formula (I) are PARP inhibitors. Therefore, compounds of the invention may be used to treat clinical conditions that are responsive to the inhibition of PARP activity.

  本发明涉及一种由式（I）表示的1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮，其中Ar，R1-R6如本文所定义。具有式（I）的化合物是PARP抑制剂。因此，本发明的化合物可以用于治疗对PARP活性抑制有反应的临床病症。
• [EN] CRYSTAL FORMS OF 5-FLUORO-1-(4-FLUORO-3-(4-(PYRIMIDIN-2-YL)PIPERAZINE-1-CARBONYL)BENZYL)QUINAZOLINE-2,4(1H,3H)-DIONE AND PREPARATION THEREOF<br/>[FR] FORMES CRISTALLINES DE 5-FLUORO-1-(4-FLUORO-3-(4-(PYRIMIDIN-2-YL)PIPÉRAZINE-1-CARBONYL)BENZYL)QUINAZOLINE-2,4(1H,3H)-DIONE ET LEUR PRÉPARATION
  申请人：IMPACT THERAPEUTICS SHANGHAI INC

  公开号：WO2022100577A1

  公开（公告）日：2022-05-19

  Provide crystal forms of 5-fluoro-1- (4-fluoro-3- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carbonyl) benzyl) quinazoline-2, 4 (1H, 3H) -dione and preparation method thereof.

  提供5-氟-1-(4-氟-3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酰)苯甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的晶体形态及其制备方法。
• MANUFACTURING PROCESS FOR 1-(ARYLMETHYL) QUINAZOLINE-2,4 (1H, 3H)-DIONE
  申请人：Impact Therapeutics, Inc.

  公开号：EP3438096A1

  公开（公告）日：2019-02-06

  This disclosure provides a process for preparing 1-(arylmethyl)quinazoline-2,4(1H,3H)-diones, specially provides a method for preparing the compound of Formula I, and the method comprises the step of reacting the compound of Formula II with the compound of Formula A in the presence of a condensation agent, an organic base and an organic solvent by condensation.

  本公开提供了一种制备1-(芳基甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮的工艺，特别提供了一种制备式I化合物的方法，该方法包括式II化合物与式A化合物在缩合剂、有机碱和有机溶剂存在下通过缩合反应的步骤。