4-[(1RS,3aSR,4RS,8aSR,8bRS)-1-isopropyl-2-(4-methoxybenzyl)-3-oxodecahydropyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl]benzonitrile

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: 4-[(1RS,3aSR,4RS,8aSR,8bRS)-1-isopropyl-2-(4-methoxybenzyl)-3-oxodecahydropyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl]benzonitrile
• 英文别名: 4-[(1R,3aS,4R,8aS,8bR)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3-oxo-1-propan-2-yl-1,3a,4,6,7,8,8a,8b-octahydropyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl]benzonitrile
• 化学式: C₂₇H₃₁N₃O₂
• 分子量: 429.562
• InChiKey: JSXCDZQDLUIGHN-IYMLOVEFSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  56.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  甲醇 、 4-[(1RS,3aSR,4RS,8aSR,8bRS)-1-isopropyl-2-(4-methoxybenzyl)-3-oxodecahydropyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl]benzonitrile 在 盐酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  凝血酶D口袋中的多极相互作用：三环酰亚胺和内酰胺抑制剂之间的巨大差异。

  摘要：

  分析了丝氨酸蛋白酶凝血酶的两个三环抑制剂，酰亚胺（+/-）-1-（+/-）-8和内酰胺（+/-）-9-（+/-）-13，以评估其贡献与Asn98的主链C = O部分的正交多极相互作用对蛋白质-配体络合的自由焓的影响。内酰胺衍生物比酰亚胺化合物（Ki值在0.057和23.7 microM之间，选择性更好）（K（i）值在0.065和0.005 microM之间，凝血酶对胰蛋白酶的选择性在361和1609倍之间）。凝血酶比胰蛋白酶高3到67倍）。内酰胺衍生物中额外的异丙基取代基有利地占据了凝血酶的P型口袋，从而解释了效力和选择性的提高。填充D口袋的苄基环上取代基的性质强烈影响酰亚胺系列的结合力，Ki值按以下顺序增加：F

  DOI：

  10.1039/b602585d
• 作为产物：
  描述：

  4-(1RS,3aSR,4RS,8aSR,8bRS)-(4-bromophenyl)-1-isopropyl-2-(4-methoxybenzyl)octahydropyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-3-one 、 氰化锌 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 二苯基膦基二茂铁 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.0h， 以62%的产率得到4-[(1RS,3aSR,4RS,8aSR,8bRS)-1-isopropyl-2-(4-methoxybenzyl)-3-oxodecahydropyrrolo[3,4-a]pyrrolizin-4-yl]benzonitrile
  参考文献：
  名称：

  凝血酶D口袋中的多极相互作用：三环酰亚胺和内酰胺抑制剂之间的巨大差异。

  摘要：

  分析了丝氨酸蛋白酶凝血酶的两个三环抑制剂，酰亚胺（+/-）-1-（+/-）-8和内酰胺（+/-）-9-（+/-）-13，以评估其贡献与Asn98的主链C = O部分的正交多极相互作用对蛋白质-配体络合的自由焓的影响。内酰胺衍生物比酰亚胺化合物（Ki值在0.057和23.7 microM之间，选择性更好）（K（i）值在0.065和0.005 microM之间，凝血酶对胰蛋白酶的选择性在361和1609倍之间）。凝血酶比胰蛋白酶高3到67倍）。内酰胺衍生物中额外的异丙基取代基有利地占据了凝血酶的P型口袋，从而解释了效力和选择性的提高。填充D口袋的苄基环上取代基的性质强烈影响酰亚胺系列的结合力，Ki值按以下顺序增加：F

  DOI：

  10.1039/b602585d

文献信息

• Multipolar interactions in the D pocket of thrombin: large differences between tricyclic imide and lactam inhibitors
  作者：Eliane Schweizer、Anja Hoffmann-Röder、Jacob A. Olsen、Paul Seiler、Ulrike Obst-Sander、Björn Wagner、Manfred Kansy、David W. Banner、François Diederich

  DOI：10.1039/b602585d

  日期：——

  thrombin, imides (+/-)-1-(+/-)-8 and lactams (+/-)-9-(+/-)-13, were analysed to evaluate contributions of orthogonal multipolar interactions with the backbone C=O moiety of Asn98 to the free enthalpy of protein-ligand complexation. The lactam derivatives are much more potent and more selective inhibitors (K(i) values between 0.065 and 0.005 microM, selectivity for thrombin over trypsin between 361- and 1609-fold)

  分析了丝氨酸蛋白酶凝血酶的两个三环抑制剂，酰亚胺（+/-）-1-（+/-）-8和内酰胺（+/-）-9-（+/-）-13，以评估其贡献与Asn98的主链C = O部分的正交多极相互作用对蛋白质-配体络合的自由焓的影响。内酰胺衍生物比酰亚胺化合物（Ki值在0.057和23.7 microM之间，选择性更好）（K（i）值在0.065和0.005 microM之间，凝血酶对胰蛋白酶的选择性在361和1609倍之间）。凝血酶比胰蛋白酶高3到67倍）。内酰胺衍生物中额外的异丙基取代基有利地占据了凝血酶的P型口袋，从而解释了效力和选择性的提高。填充D口袋的苄基环上取代基的性质强烈影响酰亚胺系列的结合力，Ki值按以下顺序增加：F