trans-4-[(S)-3-chlorophenyl]-2-(4-nitrophenoxy)-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinane | 693223-08-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: trans-4-[(S)-3-chlorophenyl]-2-(4-nitrophenoxy)-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinane
• 英文别名: (4S)-(-)-trans-2-(4-nitrophenoxy)-2-oxo-4-(3-chlorophenyl)-1,3,2-dioxaphosphorinane；(-)-(4S)-trans-4-(3-chlorophenyl)-2-(4-nitrophenoxy)-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinane；(2R,4S)-4-(3-chlorophenyl)-2-(4-nitrophenoxy)-1,3,2lambda5-dioxaphosphinane 2-oxide；(2R,4S)-4-(3-chlorophenyl)-2-(4-nitrophenoxy)-1,3,2λ5-dioxaphosphinane 2-oxide
• CAS: 693223-08-4
• 化学式: C₁₅H₁₃ClNO₆P
• 分子量: 369.698
• InChiKey: LTBCYGZGEUORSW-OWJWWREXSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  90.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  trans-4-[(S)-3-chlorophenyl]-2-(4-nitrophenoxy)-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinane 在 叔丁基氯化镁 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 8.33h， 生成 cis-5'-O-[4-(S)-(3-chlorophenyl)-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-yl]-2'-C-β-methyladenosine-2',3'-carbonate
  参考文献：
  名称：

  Liver-Targeted Prodrugs of 2‘-C-Methyladenosine for Therapy of Hepatitis C Virus Infection

  摘要：

  2'-C-Methyladenosine exhibits impressive inhibitory activity in the cell-based hepatitis C virus (HCV) subgenomic replicon assay, by virtue of intracellular conversion to the corresponding nucleoside triphosphate (NTP) and inhibition of NS5B RNA-dependent RNA polymerase (RdRp). However, rapid degradation by adenosine deaminase (ADA) limits its overall therapeutic potential. To reduce ADA-mediated deamination, we prepared cyclic 1-aryl-1,3-propanyl prodrugs of the corresponding nucleoside monophosphate (NMP), anticipating cytochrome P450 3A-mediated oxidative cleavage to the NMP in hepatocytes. Lead compounds identified in a primary rat hepatocyte screen were shown to result in liver levels of NTP predictive of efficacy after intravenous dosing to rats. The oral bioavailability of the initial lead was below 5%; therefore, additional analogues were synthesized and screened for liver NTP levels after oral administration to rats. Addition of a 2',3'-carbonate prodrug moiety proved to be a successful strategy, and the 1-(4-pyridyl)-1,3-propanyl prodrug containing a 2',3'-carbonate moiety displayed oral bioavailability of 39%.

  DOI：

  10.1021/jm0701021
• 作为产物：
  描述：

  3-氯苯乙酮 在 盐酸 、 sodium tetrahydroborate 、 三氟甲磺酸三甲基硅酯 、 水 、 sodium hydride 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 mineral oil 为溶剂， 反应 29.0h， 生成 trans-4-[(S)-3-chlorophenyl]-2-(4-nitrophenoxy)-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinane
  参考文献：
  名称：

  18β-甘草次酸的1,3-环丙基磷酸丙酯的设计，合成及持续释放性能

  摘要：

  通过18β-甘草次酸与二异丙基氨基锂催化的1,3-环戊基磷酸酯的关键反应，设计并合成了一种新型的潜在前药，即18β-甘草次酸的1,3-环丙氧基磷酸酯。18β-甘草次酸的1,3-环丙氧基磷酸丙酯的体内缓释特性还进行了调查。动物实验表明，18β-甘草次酸的1,3-环丙磷酸酯在大鼠体内稳定释放出18β-甘草次酸，血浆中18β-甘草次酸的浓度几乎稳定。结果表明，18β-甘草次酸的1,3-环磷酸丙酯具有缓释性能，可避免18β-甘草次酸的快速代谢。这些前药被认为是改善18β-甘草次酸代谢的一种有前途的新策略。

  DOI：

  10.1111/j.1747-0285.2010.01077.x

文献信息

• Nucleoside prodrugs and uses thereof
  申请人：Hecker Scott J.

  公开号：US20090209481A1

  公开（公告）日：2009-08-20

  Compounds having the formula I or II wherein R 1 , R 2 , B, and V are as defined herein are Hepatitis C virus NS5b polymerase inhibitors. Also disclosed are compositions and methods for treating an HCV infection and inhibiting HCV replication.

  具有公式I或II的化合物，其中R1、R2、B和V的定义如本文所述，是丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制剂。还公开了用于治疗HCV感染和抑制HCV复制的组合物和方法。
• Design, Synthesis, and Characterization of a Series of Cytochrome P₄₅₀ 3A-Activated Prodrugs (HepDirect Prodrugs) Useful for Targeting Phosph(on)ate-Based Drugs to the Liver^§
  作者：Mark D. Erion、K. Raja Reddy、Serge H. Boyer、Michael C. Matelich、Jorge Gomez-Galeno、Robert H. Lemus、Bheemarao G. Ugarkar、Timothy J. Colby、Jürgen Schanzer、Paul D. van Poelje

  DOI：10.1021/ja031818y

  日期：2004.4.28

  A new class of phosphate and phosphonate prodrugs, called HepDirect prodrugs, is described that combines properties of rapid liver cleavage with high plasma and tissue stability to achieve increased drug levels in the liver. The prodrugs are substituted cyclic 1,3-propanyl esters designed to undergo an oxidative cleavage reaction catalyzed by a cytochrome P(450) (CYP) expressed predominantly in the

  描述了一类新的磷酸盐和膦酸盐前药，称为 HepDirect 前药，它结合了快速肝脏裂解的特性与高血浆和组织稳定性，以实现肝脏中药物水平的增加。前药是取代的环状 1,3-丙酸酯，设计用于经历由主要在肝脏中表达的细胞色素 P(450) (CYP) 催化的氧化裂解反应。本文报道了在 C4 上含有芳基取代基的前药系列的发现及其用于将基于核苷的药物递送至肝脏的用途。阿糖腺苷、拉米夫定 (3TC) 和阿糖胞苷的 5'-单磷酸酯前药以及膦酸阿德福韦在暴露于肝脏匀浆后显示出裂解，并在血液和其他组织中表现出良好的稳定性。前药裂解需要在顺式构型中存在芳基，但相对独立于 C4 的核苷和绝对立体化学。机理研究表明，前药裂解通过初始 CYP3A 催化氧化为中间体开环一元酸，随后通过 β-消除反应转化为磷酸（on）酸酯和芳基乙烯基酮。在原代大鼠肝细胞和正常大鼠中比较 3TC 和相应的 HepDirect 前药的研究表
• Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
  申请人：Reddy Raja K.

  公开号：US20050182252A1

  公开（公告）日：2005-08-18

  Compounds of Formula I, stereoisomers, and pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof, their preparation, and their uses for the treatment of hepatitis C viral infection are described:

  化合物I的配方、立体异构体以及其药用可接受的盐或前药，它们的制备以及它们用于治疗丙型肝炎病毒感染的用途被描述：
• [EN] LEWIS ACID MEDIATED SYNTHESIS OF CYCLIC ESTERS<br/>[FR] SYNTHESE D'ESTERS CYCLIQUES INDUITE PAR L'ACIDE DE LEWIS
  申请人：METABASIS THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2005123729A1

  公开（公告）日：2005-12-29

  Methods for the synthesis of cyclic phosphonic acid diesters from 1,3-diols are described, whereby cyclic phosphonic acid diesters are produced by reacting a chiral 1,3-diol and an activated phosphonic acid in the presence of a Lewis acid.

  描述了从1,3-二醇合成环磷酸二酯的方法，其中通过在Lewis酸存在下反应手性1,3-二醇和活化磷酸制得环磷酸二酯。
• Process for preparation of cyclic prodrugs of PMEA and PMPA
  申请人：——

  公开号：US20030225277A1

  公开（公告）日：2003-12-04

  The method of preparing compounds of Formula I is described: 1 wherein: M and V are cis to one another and MPO 3 H 2 is a phosphonic acid selected from the group consisting of 9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adenine, and (R)-9-(2-phosphonylmethoxypropyl)adenine; wherein V is phenyl, optionally substituted with 1-2 substituents selected from a group consisting of fluoro, chloro, and bromo; comprising: coupling a chiral 1-phenylpropane-1,3-diol, wherein the phenyl may be optionally substituted, with MPOCl 2 or an N-6 substituted analogue thereof. Additionally, methods and salt forms are described that enable isolation and purification of the desired isomer.

  描述了制备化合物I的方法：其中：M和V相互顺式，MPO3H2是从9-(2-磷酸甲氧基乙基)腺嘌呤和(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤组成的磷酸；其中V是苯基，可选地取代1-2个从氟、氯和溴组成的取代基；包括：将手性1-苯基丙烷-1,3-二醇（其中苯基可选地取代）与MPOCl2或其N-6取代类似物偶联。此外，还描述了使所需异构体隔离和纯化的方法和盐形式。