2-biphenyl-4-yl)methyl>amino>pyridine-3-carboxylic acid | 141887-34-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 2-biphenyl-4-yl)methyl>amino>pyridine-3-carboxylic acid
• 英文别名: A-81988；2-{N-Propyl-N-[(2'-[1H-tetrazol-5-yl]biphenyl-4-yl)methyl]amino}pyridine-3-carboxylic acid；2-(N-Propyl-N-((2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl)amino)pyridine-3-carboxylic acid；2-[propyl-[[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]pyridine-3-carboxylic acid
• CAS: 141887-34-5
• 化学式: C₂₃H₂₂N₆O₂
• 分子量: 414.467
• InChiKey: DLMNZGAILMQDHA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  108
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

A81988 是一种有效的竞争性非肽类的血管紧张素 AT1 受体拮抗剂。

靶点

Angiotensin AT1 receptor

体外研究

A81988 (A-81988) 标记有高特定活度（16 Ci/mmol）的氚，用于在大鼠肝膜中进行放射配体结合实验。[3H]A81988 与 AT1 受体具有高度亲和力（Kd = 0.57 nM），动力学实验测得的 Kd 值相似。非特异性结合（用 1 μM 血管紧张素-II 定义）非常低 (<6% 在 Kd 下)。[3H]A81988 的结合是竞争性的，并且表现出对血管紧张素 AT1 受体作用化合物的适当药理学特异性。

体内研究

为了验证这一假设，从受精到 180 天大的 B2-/- 或野生型小鼠 (B2+/+) 都会接受一种非肽类的血管紧张素 II 型 1（AT1）受体拮抗剂 A81988 的给药。未处理的 B2+/+ 和 B2-/- 小鼠作为对照。使用尾套压体积法定期监测血压 (BP) 和心率。在第 40 天和第 180 天测量室间隔重量、直径、壁厚、腔室容积以及心肌纤维化程度。与未治疗的 B2+/+ 小鼠相比，接受 A81988 治疗的小鼠在血压、心率及心脏重量和尺寸上均无差异。在第 70 天之前，A81988 治疗的 B2-/- 小鼠的血压降低；随后，它恢复到未治疗的 B2-/- 小鼠的水平。AT1 受体阻断导致 B2-/- 小鼠左心室质量、腔室容积和壁厚度减少，并消除了心肌纤维化。在正常钠浓度或脱水条件下，A81988 (A-81988) 会降低 BK2R-/- 的血压；而在 BK2R+/+ 中，则仅在低钠条件下产生轻微的降低。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-(2-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-2-噁唑啉 在 吡啶 、 sodium hydroxide 、 sodium azide 、 三甲基氯化锡 、 magnesium 、 溶剂黄146 、 1,2-二溴乙烷 、 三乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 125.0h， 生成 2-biphenyl-4-yl)methyl>amino>pyridine-3-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  血管紧张素 II 拮抗剂的有效合成 (A-81988)

  摘要：

  摘要 描述了一种新的、有效的血管紧张素 II 拮抗剂 A-81988 的合成方法。该制备利用一种新方法从需要三甲基甲硅烷基的腈类中形成四唑...

  DOI：

  10.1080/00397919308009863

文献信息

• Angiotensin II receptor antagonists
  申请人：Abbott Laboratories

  公开号：US05250548A1

  公开（公告）日：1993-10-05

  Compounds are disclosed having the formula: ##STR1## The compounds of the invention are angiotensin II receptor antagonists.

  揭示了具有以下公式的化合物：##STR1## 该发明的化合物是血管紧张素II受体拮抗剂。
• 2-(Alkylamino)nicotinic acid and analogs. Potent angiotensin II antagonists
  作者：Martin Winn、Biswanath De、Thomas M. Zydowsky、Robert J. Altenbach、Fatima Z. Basha、Steven A. Boyd、Michael E. Brune、Steven A. Buckner、DeAnne Crowell

  DOI：10.1021/jm00070a012

  日期：1993.9

  potent angiotensin II antagonists. In the pyrimidine carboxylic acid series (W = CR, X = N, Y = CH, Z = COOH), compounds with an alkyl group (R') on the exocyclic nitrogen were much more potent than compounds with an alkyl group (R) on the heterocyclic ring. The corresponding pyridine, pyridazine, pyrazine, and 1,2,4-triazine carboxylic acids also showed potent in vitro angiotensin II antagonism. The pyridine

  人们发现，通过-CH2-NR'-连接（1）连接到联苯四唑的一系列吡啶和其他六元环杂环是有效的血管紧张素II拮抗剂。在嘧啶羧酸系列中（W = CR，X = N，Y = CH，Z = COOH），环外氮上带有烷基（R'）的化合物比带有烷基（R）的化合物更有效在杂环上。相应的吡啶，哒嗪，吡嗪和1,2,4-三嗪羧酸也显示出有效的体外血管紧张素II拮抗作用。吡啶（W，X，Y = CH，Z = COOH，R'= n-C3H7）具有很强的体外活性（pA2 = 10.10，兔主动脉，Ki = 0.61 nM，大鼠肝脏中的受体结合）以及出色的口服降压活性和生物利用度。
• COMPOUNDS CONTAINING S-N-VALERYL-N--VALINE AND (2R,4S)-5-BIPHENYL-4-YL-4-(3-CARBOXY-PROPIONYLAMINO)-2-METHYL-PENTANOIC ACID ETHYL ESTER MOIETIES AND CATIONS
  申请人：Feng Lili

  公开号：US20160324821A1

  公开（公告）日：2016-11-10

  A method for treatment of a cardiovascular or renal condition or disease with a specific combination, linked pro-drug or a compound of an angiotensin receptor antagonist and a NEPi.

  一种治疗心血管或肾脏疾病的方法，使用特定组合、联接型前药或血管紧张素受体拮抗剂和NEPi化合物。
• ORGANIC COMPOUNDS
  申请人：Feng Lili

  公开号：US20090156585A1

  公开（公告）日：2009-06-18

  A specific combination, linked pro-drug or a compound of an angiotensin receptor antagonist and a NEPi are used in the treatment of hypertension.

  一种特定组合，联合前药或血管紧张素受体拮抗剂和NEPi化合物用于治疗高血压。
• Benzene derivatives and pharmaceutical composition
  申请人：Kureha Chemical Industry Co., Ltd.

  公开号：EP0685470A2

  公开（公告）日：1995-12-06

  A benzene derivative of the formula (I) : wherein R1 is hydrogen, C1-6-alkyl, C1-6-haloalkyl, -NH2, -NHR21 ; R2 is hydroxyl, -OR22, three- to seven-membered saturated cycloaliphatic amino optionally interrupted by one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms, -NHR23, -N(R24)2, -NH2; R4 is hydrogen, C1-6-alkyl, or -C(=O)R25; R7 is -CO-, -SO2-; R8 is -CO-, single bond; R12 is R11-R5; R11 is -N(R5)-, -NH-, -O-, -N(R26)-, -N(C(=O)R27)-, -N(C(=O)NH2)-, -N(C(=O)NHR28)-; R13 is hydrogen, C1-6-alkyl, C1-6-haloalkyl, -NHC(=O)(CH2)mC6H5, -NHC(=O)R29, -NHC(=O)CH(C6H5)2, -NH2, -NHR30, -(CH2)nC6H5; Z is C, CH, N ; A is CH, N ; R5 is hydrogen, -CH2C6H4COOH, -CH2C6H4COOR31, -CH2C6H40H, -CH2C6H40R32, -CH2C6H4NH2, -CH2C6H4N(R33)2, -CH2C6H4-azole, -CH2C6H4NHR34, -CH2C6H4C6H4R14 ; R14 is azole, -COOH ; R21 to R34 are independently C1-6-alkyl or C1-6-haloalkyl ; m is 0 to 6 ; n is 0 to 6 ; t is 0 or 1, with the proviso that when Z is N, R5 is hydrogen, -CH2C6H4COOH, -CH2C6H4COOR31, -CH2C6H40H, -CH2C6H4OR32, -CH2C6H4NH2, -CH2C6H4N(R33)2, -CH2C6H4-azole, or -CH2C6H4NHR34, or a salt thereof, and a pharmaceutical composition comprising said benzene derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier are disclosed.

  式（I）的苯衍生物： 其中 R1 是氢、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、-NH2、-NHR21；R2 是羟基、-OR22、任选被一个或多个氮原子、氧原子或硫原子间断的三至七元饱和环脂族氨基、-NHR23、-N(R24)2、-NH2；R4 是氢、C1-6-烷基或-C(＝O)R25；R7 是-CO-、-SO2-；R8 是-CO-、单键；R12 是 R11-R5；R11 是-N(R5)-、-NH-、-O-、-N(R26)-、-N(C(=O)R27)-、-N(C(=O)NH2)-、-N(C(=O)NHR28)-；R13 是氢、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、-NHC(=O)(CH2)mC6H5、-NHC(=O)R29、-NHC(=O)CH(C6H5)2、-NH2、-NHR30、-(CH2)nC6H5；Z 是 C、CH、N；A 是 CH、N；R5 是氢、-CH2C6H4COOH、-CH2C6H4COOR31、-CH2C6H40H、-CH2C6H40R32、-CH2C6H4NH2、-CH2C6H4N(R33)2、-CH2C6H4-唑、-CH2C6H4NHR34、-CH2C6H4C6H4R14；R14 是唑、-COOH；R21 至 R34 独立地是 C1-6 烷基或 C1-6 卤烷基；m 是 0 至 6；n 是 0 至 6；t 为 0 或 1，但当 Z 为 N 时，R5 为氢、-CH2C6H4COOH、-CH2C6H4COOR31、-CH2C6H40H、-CH2C6H4OR32、-CH2C6H4NH2、-CH2C6H4N(R33)2、-CH2C6H4-唑或-CH2C6H4NHR34、或其盐，以及包含所述苯衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。