索非那新 | 242478-37-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 四氢异喹啉
• 中文名称: 索非那新
• 中文别名: 索利那新；(8R)-1-氮杂双环(2.2.2)辛烷-8-基-(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸酯；1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-8-基-(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸酯；索菲那新
• 英文名称: solifenacin
• 英文别名: (1S)-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl 3,4-dihydro-1-phenyl-2(1H)-iso-quinolinecarboxylate；(1S)-3,4-dihydro-1-phenyl-2(1H)-isoquinolinecarboxylic acid (3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl ester；solifenacin succinate；[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] (1S)-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate
• CAS: 242478-37-1
• 化学式: C₂₃H₂₆N₂O₂
• 分子量: 362.472
• InChiKey: FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N

物化性质

• 沸点：
  505.5±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.24±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：≥ 50 mg/mL (137.95 mM)；水：< 0.1 mg/mL（不溶）
• 熔点：
  134-136

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  32.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

Solifenacin 经由细胞色素 P450 在喹那克林环上发生 N-氧化，尽管文献中并未明确揭示具体的酶。四氢异喹啉环通过 CYP3A4、CYP1A1 和 CYP2D6 进行 4R-羟基化。CYP3A4 也会形成一种 4R-羟基 N-氧化物代谢物。最后，Solifenacin 可以直接发生葡萄糖苷酸化。只有 Solifenacin 和 4R-羟基代谢物具有药理活性。

Solifenacin undergoes N-oxidation at the quinuclidin ring by cytochrome P450, though the exact enzymes are not revealed in the literature. The tetrahydroisoquinolone ring is 4R-hydroxylated by CYP3A4, CYP1A1, and CYP2D6. A 4R-hydroxy N-oxide metabolite is also formed by CYP3A4. Finally, solifenacin can undergo direct glucuronidation. Only solifenacin and the 4R-hydroxy metabolite are pharmacologically active.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

像大多数抗胆碱能药物一样，索利那新在治疗期间并未与肝酶升高或临床明显的黄疸型肝损伤病例相关联。在多项针对患有过度活动膀胱综合症患者的索利那新前瞻性临床试验中，报告ALT升高的受试者不到1%，这一比率与接受安慰剂的患者相似。尽管索利那新在临床上已经广泛使用了近二十年，但仅有一例公开发表的可能是由于使用达利那新导致的肝损伤病例报告。一位晚期肝损伤的老年女性在开始使用索利那新两周后，出现了血清转氨酶和碱性磷酸酶的短暂升高，但没有出现黄疸。因此，如果索利那新确实导致肝损伤，这种情况也一定非常罕见。

Like most anticholinergic agents, solifenacin has not been linked to liver enzyme elevations during therapy or to instances of clinically apparent liver injury with jaundice. In multiple prospective clinical trials of solifenacin in patients with overactive bladder syndrome, ALT elevations were reported in less than 1% of treated subjects, rates similar to that of placebo-recipients. Despite widespread clinical use for almost two decades, there has been only a single published case report of possible liver injury due to darifenacin use. An elderly woman with end stage liver injury developed transient elevations of serum aminotransferases and alkaline phosphatase without jaundice two weeks after starting solifenacin. Thus, liver injury due to solifenacin must be rare if it occurs at all.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

药物名：索利那新

Compound:solifenacin

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：模糊的 DILI 关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

Solifenacin 在十二指肠、空肠和回肠吸收良好，但在胃中不吸收。吸收通过被动扩散进行，因此不涉及转运体。Solifenacin的平均口服生物利用度为88%。Solifenacin的Tmax为3-8小时，对于5毫克口服剂量的Css为32.3ng/mL，对于10毫克口服剂量的Css为62.9ng/mL。

Solifenacin is well absorbed in the duodenum, jejunum, and ileum but not the stomach. Absorption occurs via passive diffusion and so no transporters are involved. The mean oral bioavailability of solifenacin is 88%. The Tmax of solifenacin is 3-8 hours with a Css of 32.3ng/mL for a 5mg oral dose and 62.9ng/mL for a 10mg oral dose.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

69.2±7.8%的放射性标记剂量在尿液中回收，22.5±3.3%在粪便中回收，0.4±7.8%在呼出的空气中回收。18%的索利那新以N-氧化物代谢物的形式消除，9%以4R-羟基N-氧化物代谢物的形式消除，8%以4R-羟基代谢物的形式消除。

69.2±7.8% of a radiolabelled dose is recovered in the urine, 22.5±3.3% was recovered in feces, and 0.4±7.8% was recovered in exhaled air. 18% of solifenacin is eliminated as the N-oxide metabolite, 9% is eliminated as the 4R-hydroxy N-oxide metabolite, and 8% is eliminated as the 4R-hydroxy metabolite.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

盐酸索非那辛的分布容积为600L。

The volume of distribution of solifenacin is 600L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

Solifenacin的清除率为7-14升/小时，肾清除率为0.67-1.51升/小时。

The clearance of solifenacin is 7-14L/h and a renal clearance of 0.67-1.51L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P201,P202,P280,P308+P313,P405,P501
• 危险性描述：
  H361
• 储存条件：
  室温且干燥环境下使用。

制备方法与用途

生物活性

Solifenacin (YM905 free base) 是一种新型的毒蕈碱受体拮抗剂，对 M1、M2 和 M3 受体的 pKi 值分别为 7.6、6.9 和 8.0。

靶点

• pKi: 7.6 (M1 receptor), 6.9 (M2 receptor), 8.0 (M3 receptor)

体外研究

Solifenacin 是一种新型毒蕈碱受体拮抗剂，其与 M1、M2 和 M3 受体的 pKi 值分别为 7.6±0.056、6.9±0.034 和 8.0±0.021。在小鼠下颌下腺细胞中，研究了 100 nM Solifenacin 和 oxybutynin 对不同剂量乙酰胆碱（CCh）诱导的钙动员拮抗作用。Solifenacin 并未以平行方式改变 CCh 剂量-激活曲线，而 oxybutynin 则表现出不可逆的拮抗作用。Solifenacin 的 pKb 值为 7.4±0.17，oxybutynin 的 pKb 值为 8.8±0.21。

体内研究

Solifenacin 在剂量为 210 nmol/kg（0.1 mg/kg）时减少膀胱反应 40%，在剂量为 2100 nmol/kg（1 mg/kg）时完全消除膀胱反应。相比之下，在相同剂量下，其对唾液腺和心脏的抑制作用仅轻微，分别在 630 nmol/kg（0.3 mg/kg）时达到 66% 和 49%。在低剂量 63 和 210 nmol/kg（0.03 和 0.1 mg/kg）下，Solifenacin 轻微增加唾液分泌。静脉注射 Solifenacin 在 0.01 至 0.3 mg/kg 剂量范围内，剂量依赖性地增加膀胱容量和排空体积，在 0.03 mg/kg 的剂量或更高时效果显著；同时在任何测试剂量下均未影响残余体积或排尿压力。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  索非那新 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 丁酮 为溶剂， 以63%的产率得到索利那新盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  METHOD FOR THE PREPARATION OF SOLIFENACIN

  摘要：

  一种制备（1S）-（3R）-1-azabicyclo[2.2.2]辛-3-基 3,4-二氢-1-苯基-2(1H)-异喹啉羧酸酯（索利那辛）或其具有高光学纯度的药用盐的方法，其中粗索利那辛碱转化为酒石酸氢盐，然后可选择将其转化为另一种药用盐或索利那辛碱。索利那辛酒石酸氢盐的结晶盐。

  公开号：

  US20100145055A1
• 作为产物：
  描述：

  索利那新盐酸盐 在 碳酸氢钠 作用下， 以 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 生成 索非那新
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR PREPARING CHEMICALLY AND CHIRALLY PURE SOLIFENACIN BASE AND ITS SALTS
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'UNE SOLIFÉNACINE BASE DE PURETÉ CHIMIQUE ET DE PURETÉ CHIRALE ET DE SES SELS

  摘要：

  本发明提供了改进的制备化学纯和对映纯索利那辛碱的方法。本发明还提供了一种含有至少98%纯度的索利那辛盐的组合物。本发明还披露了索利那辛的某些新盐以及索利那辛盐酸盐和索利那辛草酸盐的新多形态，均为纯形式。

  公开号：

  WO2009087664A1

文献信息

• Engineering an Enantioselective Amine Oxidase for the Synthesis of Pharmaceutical Building Blocks and Alkaloid Natural Products
  作者：Diego Ghislieri、Anthony P. Green、Marta Pontini、Simon C. Willies、Ian Rowles、Annika Frank、Gideon Grogan、Nicholas J. Turner

  DOI：10.1021/ja4051235

  日期：2013.7.24

  catalytic methods for the production of enantiomerically pure chiral amines is a key challenge facing the pharmaceutical and fine chemical industries. This challenge is highlighted by the estimate that 40-45% of drug candidates contain a chiral amine, fueling a demand for broadly applicable synthetic methods that deliver target structures in high yield and enantiomeric excess. Herein we describe the development

  开发用于生产对映异构纯手性胺的经济高效且可持续的催化方法是制药和精细化工行业面临的关键挑战。据估计，40-45% 的候选药物含有手性胺，这突显了这一挑战，这推动了对以高产率和对映体过量提供目标结构的广泛适用的合成方法的需求。在此，我们描述了来自黑曲霉 (MAO-N) 的单胺氧化酶变体“工具箱”的开发和应用，该变体显示出显着的底物范围和对空间要求基序的耐受性，包括一个新变体，它对含有以下物质的底物表现出高活性和对映选择性氨基二苯甲烷（二苯甲基胺）模板。通过将合理的结构导向工程与高通量筛选相结合，可以扩大 MAO-N 的底物范围以适应含有大量芳基取代基的胺底物。这些工程化的 MAO-N 生物催化剂已应用于去消旋反应，用于高效不对称合成仿制药活性药物成分索利那新和左西替利嗪以及天然产物 (R)-coniine、(R)-eleagnine 和 (R)-leptaflorine . 我们还报告了一种新的
• [EN] PROGRANULIN MODULATORS AND METHODS OF USING THE SAME<br/>[FR] MODULATEURS DE PROGRANULINE ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：ARKUDA THERAPEUTICS

  公开号：WO2019118528A1

  公开（公告）日：2019-06-20

  Provided herein are compounds that modulate progranulin and methods of using the compounds in progranulin-associated disorders, such as Frontotemperal dementia (FTD).

  提供了一种调节颗粒蛋白的化合物及其在颗粒蛋白相关疾病（如额颞叶痴呆（FTD））中的应用方法。
• Enantioselective Iridium-Catalyzed Hydrogenation of 1- and 3-Substituted Isoquinolinium Salts
  作者：Zhi-Shi Ye、Ran-Ning Guo、Xian-Feng Cai、Mu-Wang Chen、Lei Shi、Yong-Gui Zhou

  DOI：10.1002/anie.201208300

  日期：2013.3.25

  Asymmetric hydrogenation: The title reaction provides an efficient and rapid access to chiral 1‐ and 3‐substituted 1,2,3,4‐tetrahydroisoquinolines with excellent enantioselectivity (see scheme; L=ligand). A preliminary mechanistic study indicates that the 1,2‐hydride addition might be the initial step in the reaction. The method has been used in the synthesis of urinary antispasmodic drug (+)‐solifenacin

  不对称氢化：标题反应可高效且快速地获得手性1和3-取代的1,2,3,4-四氢异喹啉，且具有出色的对映选择性（参见方案； L =配体）。初步的机理研究表明，添加1,2-氢化物可能是反应的第一步。该方法已用于尿解痉药（+）-索非那新的合成。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF SOLIFENACIN AND SALTS THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ D'ÉLABORATION DE SOLIFÉNACINE ET DE SELS DE SOLIFÉNACINE
  申请人：ISOCHEM SA

  公开号：WO2012175119A1

  公开（公告）日：2012-12-27

  The invention provides a new process for the preparation of solifenacin or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, comprising reacting (R)- quinuclidin-3-yl phenethylcarbamate with benzaldehyde in the presence of an acid to obtain a diasteroisomeric mixture (S,R)-((R)-quinuclidin-3-yl) 1 -phenyl-3,4- dihydroisoquinoline-2(1 H)-carboxylate of formula (IV) which can be resolved and the solifenacin or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof recovered. The invention also provides the new key intermediate (R)-quinuclidin-3-yl phenethylcarbamate involved in the process. Further the invention provides a method for the transformation of (R)-((R)-quinuclidin-3-yl) 1 -phenyl-3,4- dihydroisoquinoline-2(1 H)-carboxylate into a diasteroisomeric mixture (S,R)-((R)- quinuclidin-3-yl) 1 -phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1 H)-carboxylate.

  该发明提供了一种制备索利那辛或其药用可接受的酸盐的新工艺，包括在酸的存在下将(R)-喹诺啉-3-基苯乙基氨甲酸酯与苯甲醛反应，以获得一个对映异构体混合物(S,R)-((R)-喹诺啉-3-基) 1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1 H)-羧酸酯的公式(IV)，该混合物可以被分离，然后可以回收索利那辛或其药用可接受的酸盐。该发明还提供了参与该工艺的新关键中间体(R)-喹诺啉-3-基苯乙基氨甲酸酯。此外，该发明提供了一种将(R)-((R)-喹诺啉-3-基) 1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1 H)-羧酸酯转化为一个对映异构体混合物(S,R)-((R)-喹诺啉-3-基) 1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1 H)-羧酸酯的方法。
• Process for the Preparation of Solifenacin and Salts Thereof
  申请人：Bessa Bellunt Jordi

  公开号：US20140228575A1

  公开（公告）日：2014-08-14

  The invention provides a new process for the preparation of solifenacin or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, comprising reacting (R)-quinuclidin-3-yl phenethylcarbamate with benzaldehyde in the presence of an acid to obtain a diasteroisomeric mixture (S,R)—((R)-quinuclidin-3-yl) 1-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate of formula (IV) which can be resolved and the solifenacin or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof recovered. The invention also provides the new key intermediate (R)-quinuclidin-3-yl phenethylcarbamate involved in the process. Further the invention provides a method for the transformation of (R)—((R)-quinuclidin-3-yl) 1-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate into a diasteroisomeric mixture (S,R)—((R)-quinuclidin-3-yl) 1-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate.

  该发明提供了一种制备索利那辛或其药用可接受的酸盐的新工艺，包括在酸的存在下将(R)-喹诺啡啶-3-基苯乙基氨基甲酸酯与苯甲醛反应，以获得一个立体异构混合物(S,R)-((R)-喹诺啡啶-3-基) 1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯的公式(IV)，该混合物可以被分离，并可回收索利那辛或其药用可接受的酸盐。该发明还提供了参与该工艺的新关键中间体(R)-喹诺啡啶-3-基苯乙基氨基甲酸酯。此外，该发明提供了一种将(R)-((R)-喹诺啡啶-3-基) 1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯转化为一个立体异构混合物(S,R)-((R)-喹诺啡啶-3-基) 1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯的方法。