LOXO101的中间体 | 1919868-75-9

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物 - 嘧啶类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡唑并嘧啶类
• 中文名称: LOXO101的中间体
• 英文名称: 3-nitropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5(4H)-one
• 英文别名: 3-Nitropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5(4H)-one；3-nitro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-one
• CAS: 1919868-75-9
• 化学式: C₆H₄N₄O₃
• 分子量: 180.123
• InChiKey: DIZHINPGGGRDRY-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.5
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  92.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  LOXO101的中间体 在 2,6-二甲基吡啶 、 盐酸 、 三乙胺 、 锌 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 19.0h， 生成 拉罗替尼硫酸盐
  参考文献：
  名称：

  CRYSTALLINE FORM OF (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-DIFLUOROPHENYL)-PYRROLIDIN-1-YL)-PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDIN-3-YL)-3-HYDROXYPYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE HYDROGEN SULFATE

  摘要：

  本发明涉及一种新的晶体形式，该晶体形式为(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺，含有该晶体形式的药物组合物以及该晶体形式在治疗疼痛、癌症、炎症、神经退行性疾病或克氏锥虫感染中的用途。在一些实施例中，该新的晶体形式包括(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸氢盐的稳定多形体。本发明还涉及一种制备该新晶体形式的方法。

  公开号：

  US20160137654A1
• 作为产物：
  描述：

  吡唑并[1,5-A]嘧啶-5(4H)-酮 在 硝酸 作用下， 反应 3.0h， 以82%的产率得到LOXO101的中间体
  参考文献：
  名称：

  一类蛋白受体激酶抑制剂的制备和应用

  摘要：

  本发明提供了一种蛋白受体激酶抑制剂的制备方法。具体地，本发明公开了一种式I所示的化合物或其立体异构体或外消旋体或其药学上可接受的盐，其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明还公开了上述化合物作为TRK激酶抑制剂的用途。

  公开号：

  CN111039947A

文献信息

• METHODS OF TREATING PEDIATRIC CANCERS
  申请人：Loxo Oncology, Inc.

  公开号：US20170281632A1

  公开（公告）日：2017-10-05

  A method of treating a pediatric cancer in a subject in need thereof. The method includes administering to the subject a therapeutically effective amount of (S)—N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a combination thereof.

  治疗儿童癌症的方法，包括向需要的对象施用（S）-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺的治疗有效剂量，或其药用盐，或二者的组合。
• [EN] PREPARATION OF (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-DIFLUOROPHENYL)PYRROLIDIN-1-YL)PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDIN-3-Y L)-3-HYDROXYPYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE<br/>[FR] PRÉPARATION DE (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-DIFLUOROPHÉNYL)PYRROLIDIN-1-YL)PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDIN-3-YL)-3-HYDROXYPYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE
  申请人：REYNOLDS MARK

  公开号：WO2017201241A1

  公开（公告）日：2017-11-23

  Process for preparing (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-l- yl)pyrazolo[l,5-a] pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-l-carboxamide (formula I) or a salt thereof by reacting phenyl(5-((R)-2-(2,5- difluorophenyl)pyrrolidin-l-yl)-3,3a-dihydropyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3- yl)carbamate or a similar derivative (formula 13) with (S)-pyrrolidin-3- ol (formula 14). Process for preparing phenyl(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-l- yl)-3,3a-dihydropyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3-yl)carbamate (formula 13) or a similar derivative by reduction of (R)-5-(2-(2,5-difluorophenyl) pyrrolidin-l-yl)-3-nitropyrazolo[l,5-a]pyrimidine (formula 11) to (R) -5-(2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-l-yl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-3- amine (formula 12). Process for preparing (R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidine(R) -2-hydroxysuccinate (formula 10) by treating (R)-N-((R)-l-(2,5- difluorophenyl)-3-(l,3-dioxan-2-yl)propyl)-2-methylpropane-2- sulfinamide (formula 19) with an acid and a reducing agent. (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-l-yl)-pyrazolo[l,5- a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-l-carboxamide, is a tyrosin kinase (TRK) inhibitor for trearing e.g. cancer.

  通过将苯基(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺（式I）或其盐与(S)-吡咯烷-3-醇（式14）反应，制备(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺的方法。通过将(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶（式11）还原为(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺（式12），制备苯基(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3,3a-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰酸酯（式13）或类似衍生物的方法。通过将（R）-N-((R)-1-(2,5-二氟苯基)-3-(1,3-二氧六环-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺（式19）与酸和还原剂处理，制备（R）-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(R)-2-羟基琥珀酸酯（式10）的方法。其中，(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺是一种酪氨酸激酶（TRK）抑制剂，用于治疗癌症等疾病。
• 一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺
  申请人：上海万巷制药有限公司

  公开号：CN111087398A

  公开（公告）日：2020-05-01

  本发明公开了一种制备拉罗替尼中间体的清洁工艺，属于有机合成领域，其技术要点包括步骤一，在非质子有机溶剂中，采用非磷试剂和N,N‑二甲基甲酰胺制备Vilsmeier试剂；步骤二，向步骤一制备的Vilsmeier试剂中加入5‑羟基‑6‑硝基吡咯[1,5‑a]嘧啶进行氯化反应；步骤三，氯化反应结束后，向反应体系加水，产品析出过滤洗涤干燥；步骤四，滤液分层，有机层回收后再利用。本发明不仅得到的拉罗替尼中间体的产率较高，而且还能针对原工艺杜绝了磷废液的排放，保护了环境。
• [EN] CRYSTALLINE FORM OF (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-DIFLUOROPHENYL)-PYRROLIDIN-1-YL)-PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDIN-3-YL)-3-HYDROXYPYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE HYDROGEN SULFATE<br/>[FR] FORME CRISTALLINE D'HYDROGÉNOSULFATE DE (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-DIFLUOROPHÉNYL)-PYRROLIDIN-1-YL)-PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDIN-3-YL)-3-HYDROXYPYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2016077841A1

  公开（公告）日：2016-05-19

  A novel crystalline form of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide, pharmaceutical compositions containing said crystalline form and the use of said crystalline form in the treatment of pain, cancer, inflammation, neurodegenerative disease or Trypanosoma cruzi infection are disclosed. In some embodiments, the novel crystalline form comprises a stable polymorph of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate. The present invention is further directed to a process for the preparation of the novel crystalline form.

  本发明揭示了(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺的新晶体形态，包含该晶体形态的制药组合物以及该晶体形态在治疗疼痛、癌症、炎症、神经退行性疾病或Trypanosoma cruzi感染中的应用。在某些实施例中，新晶体形态包括(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺氢硫酸盐的稳定多形。本发明还涉及制备新晶体形态的方法。
• Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
  申请人：Loxo Oncology, Inc.

  公开号：US10137127B2

  公开（公告）日：2018-11-27

  A liquid formulation of (S)—N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide, pharmaceutically acceptable salts thereof, or a combination thereof and the use of the liquid formulation in the treatment of pain, cancer, inflammation, and certain infectious diseases are disclosed.

  本发明公开了一种(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺的液体制剂、其药学上可接受的盐或其组合物，以及该液体制剂在治疗疼痛、癌症、炎症和某些传染性疾病中的用途。