4-吗啉-4-基-1,2,5-三唑-3-酮 | 30165-97-0

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 中文名称: 4-吗啉-4-基-1,2,5-三唑-3-酮
• 中文别名: 4-吗啉-4-基-1,2,5-噻二唑-3-醇；4-吗啉基-1,2,5-噻二唑-3-醇
• 英文名称: 3-hydroxy-4-(N-morpholino)-1,2,5-thiadiazole
• 英文别名: 3-hydroxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazole；4-morpholin-4-yl-1,2,5-thiadiazol-3-ol；3-hydroxy-4-morpholino-1,2,5-thiazole；4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-ol；4-morpholin-4-yl-[1,2,5]thiadiazol-3-ol；4-(4-morpholinyl)-1,2,5-thiadiazol-3(2H)-one；4-(Morpholin-4-yl)-1,2,5-thiadiazol-3-ol；4-morpholin-4-yl-1,2,5-thiadiazol-3-one
• CAS: 30165-97-0
• 化学式: C₆H₉N₃O₂S
• mdl: MFCD01820806
• 分子量: 187.222
• InChiKey: DWUZILHYAJBUBR-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  200-204 °C
• 密度：
  1.69±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热和超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.5
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.666
• 拓扑面积：
  79.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 海关编码：
  2934999090
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P264,P270,P271,P280,P301+P312,P302+P352,P304+P340,P305+P351+P338,P330,P332+P313,P337+P313,P362,P403+P233,P405,P501
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温下，应保存在惰性气体中。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-吗啉-4-基-1,2,5-三唑-3-酮 在 sodium hydride 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 31.0h， 生成 噻吗洛尔
  参考文献：
  名称：

  摘要：

  Nonracemic beta -blockers, viz., (S)-propranolol and (S)-timolol, were prepared from (S)-glycidol in three steps consisting in the reaction with SOCl2 followed by the reaction of the resulting (4S)-4-chloromethyl-2-oxo-1,3,2-dioxathiolanes with the corresponding phenol and the final cleavage of (4R)-aryloxymethyl sulfites under the action of amines in DMF.

  DOI：

  10.1023/a:1011300921771
• 作为产物：
  描述：

  3-bromo-4-morpholinyl-1,2,5-thiadiazole 在 sodium hydroxide 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 4-吗啉-4-基-1,2,5-三唑-3-酮
  参考文献：
  名称：

  一种噻吗洛尔杂质的制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种噻吗洛尔杂质的制备方法，属于噻吗洛尔杂质合成技术领域，以3‑卤代‑4‑吗啉基‑1,2,5‑噻二唑为起始原料经碱性水解和酸处理制得中间体M1，以丙二酸单乙酯钾盐和叔丁胺经缩合反应制得中间体M2，中间体M2和液溴经取代反应制得中间体M3，中间体M3再与中间体M1经亲核取代反应制得中间体M4，中间体M4经还原反应和碱性水解制得目标产物。该方法合成路线合理、原料易得、操作简单易行，具有收率高和纯度高的特点。本发明制备得到的可作为对照品供噻吗洛尔质量研究中杂质的定性定量研究，控制原料药有关物质的含量，保证原料药的质量。

  公开号：

  CN112920138B

文献信息

• Improved delivery through biological membranes. 26. Design, synthesis, and pharmacological activity of a novel chemical delivery system for .beta.-adrenergic blocking agents
  作者：Nicholas Bodor、Alaaeldin ElKoussi、Masanobu Kano、Toshio Nakamura

  DOI：10.1021/jm00396a015

  日期：1988.1

  Novel ketoxime analogues of known beta-blockers (propranolol, timolol, carteolol) were synthesized and tested as potential site-specific chemical delivery systems. It was assumed that a hydrolysis-reduction sequence could produce the active beta-blockers in the iris-ciliary body. It was found that some of these bioprecursors are remarkably active in reducing intraocular pressure in rabbits. The ketoxime

  合成了已知的β-受体阻滞剂（普萘洛尔，噻吗洛尔，卡替洛尔）的新型酮肟类似物，并测试了其作为潜在的特定部位化学递送系统的能力。假定水解-还原序列可以在虹膜睫状体中产生活性β-受体阻滞剂。发现这些生物前体中的一些在降低兔眼内压方面具有显着活性。普萘洛尔的酮肟衍生物比其母体β-受体阻滞剂更有效，刺激性也更小。虽然酮肟在静脉注射后也表现出对异丙肾上腺素诱导的心动过速的活性，但口服时它们没有活性。局部给药酮肟肟前体后，在兔眼中发现了普萘洛尔的时间延长且浓度很高。然而，灭活的酮肟显然不会在眼睛中转化为相应的β受体阻滞剂。发现在酮肟的物理化学性质与其转化为氨基醇之间的相关性，进而发现它们的后续活性之间存在相关性。结果表明，至少一些酮肟前体可以用作抗青光眼药物，而没有全身性副作用。
• Optimization of 1,2,5-Thiadiazole Carbamates as Potent and Selective ABHD6 Inhibitors
  作者：Jayendra Z. Patel、Tapio J. Nevalainen、Juha R. Savinainen、Yahaya Adams、Tuomo Laitinen、Robert S. Runyon、Miia Vaara、Stephen Ahenkorah、Agnieszka A. Kaczor、Dina Navia-Paldanius、Mikko Gynther、Niina Aaltonen、Amit A. Joharapurkar、Mukul R. Jain、Abigail S. Haka、Frederick R. Maxfield、Jarmo T. Laitinen、Teija Parkkari

  DOI：10.1002/cmdc.201402453

  日期：2015.2

  At present, inhibitors of α/β‐hydrolase domain 6 (ABHD6) are viewed as a promising approach to treat inflammation and metabolic disorders. This article describes the development of 1,2,5‐thiadiazole carbamates as ABHD6 inhibitors. Altogether, 34 compounds were synthesized, and their inhibitory activity was tested using lysates of HEK293 cells transiently expressing human ABHD6 (hABHD6). Among the compound

  目前，α/β-水解酶结构域6（ABHD6）抑制剂被认为是治疗炎症和代谢紊乱的一种有前途的方法。本文介绍了1,2,5-噻二唑氨基甲酸酯作为ABHD6抑制剂的发展。总共合成了34种化合物，并使用瞬时表达人ABHD6（hABHD6）的HEK293细胞裂解物测试了其抑制活性。在该化合物系列中，4-吗啉代1,2,5-噻二唑-3-基环辛基（甲基）氨基甲酸酯（JZP-430）有效且不可逆地抑制hABHD6（IC 50 = 44 n M）的选择性是脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）和溶酶体酸性脂肪酶（LAL）的230倍左右，后者是相关化合物的主要靶标。此外，基于活性的蛋白质谱分析表明，JZP-430在小鼠脑膜蛋白质组的丝氨酸水解酶中显示出良好的选择性。JZP-430被认为是hABHD6的高度选择性，不可逆抑制剂，可能为肥胖和II型糖尿病的治疗提供一种新方法。
• A Smart Library of Epoxide Hydrolase Variants and the Top Hits for Synthesis of (<i>S</i>)-β-Blocker Precursors
  作者：Xu-Dong Kong、Qian Ma、Jiahai Zhou、Bu-Bing Zeng、Jian-He Xu

  DOI：10.1002/anie.201402653

  日期：2014.6.23

  the enzyme active pocket has led to a smart library of epoxide hydrolase variants with an expanded substrate spectrum covering a series of typical β‐blocker precursors. Improved activities of 6‐ to 430‐fold were achieved by redesigning the active site at two predicted hot spots. This study represents a breakthrough in protein engineering of epoxide hydrolases and resulted in enhanced activity toward

  酶活性口袋的微调已形成了环氧水解酶变体的智能库，其底物光谱范围扩大，涵盖了一系列典型的β-受体阻滞剂前体。通过在两个预计的热点上重新设计活动站点，可以将活动提高6到430倍。这项研究代表了环氧化物水解酶蛋白质工程的一项突破，并提高了对庞大底物的活性。
• Thiadiazole Carbamates: Potent Inhibitors of Lysosomal Acid Lipase and Potential Niemann−Pick Type C Disease Therapeutics
  作者：Anton I. Rosenbaum、Casey C. Cosner、Christopher J. Mariani、Frederick R. Maxfield、Olaf Wiest、Paul Helquist

  DOI：10.1021/jm100499s

  日期：2010.7.22

  4-disubstituted thiadiazole carbamates. An efficient synthesis of the C(3) oxygenated/C(4) aminated analogues has been developed that furnishes the products in high yields and high degrees of purity. Common intermediates can also be used for the synthesis of the C(3) carbon substituted derivatives. Herein we tested various thiadiazole carbamates, amides, esters, and ketones for inhibition of LAL. In addition

  Niemann-Pick C 型 (NPC) 病是一种溶酶体贮积症，其特征在于细胞水平上的胆固醇和其他脂质在溶酶体贮藏细胞器中的异常积累。溶酶体酸性脂肪酶 (LAL) 最近已被确定为 NPC 的潜在治疗靶点。LAL 可被多种 3,4-二取代噻二唑氨基甲酸酯特异性抑制。已开发出 C(3) 氧化/C(4) 胺化类似物的有效合成，可提供高产率和高纯度的产品。常用中间体也可用于合成 C(3) 碳取代衍生物。在此，我们测试了各种噻二唑氨基甲酸酯、酰胺、酯和酮对 LAL 的抑制作用。此外，我们测试了多种可商购的非噻二唑氨基甲酸酯。我们的研究表明，在本文检查的化合物中，只有噻二唑氨基甲酸酯是 LAL 的有效抑制剂。我们提出了这些化合物抑制 LAL 的机制，其中 LAL 瞬时氨基甲酰化酶，类似于先前描述的卡巴拉汀和其他氨基甲酸酯对乙酰胆碱酯酶的抑制以及奥利司他对各种脂肪酶的酰化。
• Biocatalytic Asymmetric Synthesis of (<i>S</i>)- and (<i>R</i>)-Timolol
  作者：Fabio Prati、Giovanni Tosi、Federica Zironi、Emilia Caselli、Arrigo Forni

  DOI：10.1055/s-2004-822395

  日期：——

  A new biocatalytic route for the synthesis of both enantiomers of Timolol (1) is described. Starting from 3,4-dichloro1,2,5-thiadiazole (2), (R)- and (S)-Timolol (87% ee) were obtained in 35% and 30% overall yield, respectively. Asymmetric reduction of the intermediate haloketone 5 with baker's yeast afforded the corresponding halohydrin 6 in the optically active form (87% ee), which gave the R enantiomer

  描述了合成噻吗洛尔 (1) 的两种对映异构体的新生物催化途径。从 3,4-二氯 1,2,5-噻二唑 (2) 开始，(R)- 和 (S)-噻吗洛尔 (87% ee) 分别以 35% 和 30% 的总产率获得。用面包酵母不对称还原中间体卤代酮5，得到光学活性形式的相应卤代醇6（87% ee），得到噻吗洛尔的R对映异构体（二异构体）。S 对映异构体 (eutomer) 是通过在 Mitsunobu 程序后反转卤代醇的构型获得的。

表征谱图