四乙基[2-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基苯基)乙烯-1,1-二基]二(磷羧酸酯) | 126411-39-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 有机膦酸及其衍生物
• 中文名称: 四乙基[2-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基苯基)乙烯-1,1-二基]二(磷羧酸酯)
• 英文名称: tetraethyl 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)ethenyl-1,1-bisphosphonate
• 英文别名: SR12813；[3,5-bis (1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl] ethenylidene bis-phosphonic acid tetraethyl ester；4-[2,2-Bis(diethoxyphosphoryl)ethenyl]-2,6-ditert-butylphenol
• CAS: 126411-39-0
• 化学式: C₂₄H₄₂O₇P₂
• 分子量: 504.541
• InChiKey: YQLJDECYQDRSBI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  119-121℃
• 沸点：
  552.6±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.117±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥10 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  91.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

SR-12813是孕烷X受体（PXR）的激动剂。

靶点

Target	Value
孕烷X受体
HMG-CoA还原酶	850 nM

体外研究

SR-12813是一种非常有效的人源和兔源PXR的激活剂，EC50分别为200 nM和700 nM。然而，它对大鼠和小鼠PXR的激活作用非常微弱。此外，SR-12813抑制氚化水整合到胆固醇中，IC50为1.2 μM，并且对脂肪酸合成没有影响。值得注意的是，SR-12813能够迅速降低胞内HMG-CoA还原酶活性，IC50为0.85 μM，其作用半衰期（T1/2）仅为10分钟。

体内研究

在多种动物如大鼠、狗和灵长类中，SR-12813能够有效降低胆固醇水平。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  四乙基[2-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基苯基)乙烯-1,1-二基]二(磷羧酸酯) 在 锂硼氢 、 乙醇 作用下， 反应 17.0h， 以62%的产率得到tetraethyl 2-(4-hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl)ethan-1,1-bisphosphonate
  参考文献：
  名称：

  Bisphosphonate esters interact with HMG-CoA reductase membrane domain to induce its degradation

  摘要：

  HMG-CoA reductase (HMGCR) is a rate-limiting enzyme in the cholesterol biosynthetic pathway, and its catalytic domain is the well-known target of cholesterol-lowering drugs, statins. HMGCR is subject to layers of negative feedback loops; excess cholesterol inhibits transcription of the gene, and lanosterols and oxysterols accelerate degradation of HMGCR. A class of synthetic small molecules, bisphosphonate esters exemplified by SR12813, has been known to induce accelerated degradation of HMGCR and reduce the serum cholesterol level. Although genetic and biochemical studies revealed that the accelerated degradation requires the membrane domain of HMGCR and Insig, an oxysterol sensor on the endoplasmic reticulum membrane, the direct target of the bisphosphonate esters remains unclear. In this study, we developed a potent photoaffinity probe of the bisphosphonate esters through preliminary structure-activity relationship study and demonstrated binding of the bisphosphonate esters to the HMGCR membrane domain. These results provide an important clue to understand the elusive mechanism of the SR12813-mediated HMGCR degradation and serve as a basis to develop more potent HMGCR degraders that target the non-catalytic, membrane domain of the enzyme.

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2020.115576
• 作为产物：
  描述：

  亚甲基二磷酸四乙酯 、 3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛 在 N-甲基吗啉 、 四氯化钛 作用下， 以 四氢呋喃 、 四氯化碳 为溶剂， 以60%的产率得到四乙基[2-(3,5-二-叔-丁基-4-羟基苯基)乙烯-1,1-二基]二(磷羧酸酯)
  参考文献：
  名称：

  芳基膦酸酯的设计，合成和P-gp诱导活性：鉴定四乙基-2-苯基乙烯-1,1-二基二膦酸酯为口服可生物利用的P-gp诱导剂† •

  摘要：

  淀粉样蛋白-β的清除是由位于血脑屏障的P-糖蛋白（P-gp）转运蛋白泵介导的。因此，P-gp的诱导被认为是治疗阿尔茨海默氏病的潜在治疗策略。P-gp的表达受核受体，孕烷X受体（PXR）调节。因此，本文中我们研究了已知的PXR活化剂二膦酸酯SR12813（6a）对P-gp诱导活性的潜力，并进一步研究了其结构与活性之间的关系。二膦酸酯SR12813以及三个类似物系列。合成了芳基亚烷基，芳基炔基和芳基α-氨基膦酸酯，并使用若丹明123外排试验筛选了过表达P-gp的腺癌LS180细胞中P-gp的诱导活性。母体化合物SR12813以及几种新的类似物在5μM下显示P-gp诱导活性。Western印迹分析表明，四乙基-2-苯基乙烯-1,1-二基二膦酸酯（6c）和四乙基-2-（蒽-10-基）乙烯-1,1-二基二膦酸酯（6s）显示P升高7-8倍-gp在LS180细胞中的表达。二膦酸酯6c显示出优异的水溶性，

  DOI：

  10.1039/c6md00300a

文献信息

• Phenol substituted gem-diphosphonate derivatives, process for their
  申请人：Symphar S.A.

  公开号：US05043330A1

  公开（公告）日：1991-08-27

  The invention relates to new gem-diphosphonates derivatives substituted by phenol groups of formula (I): ##STR1## as well as the process for their preparation and the pharmaceutical compositions containing them.

  该发明涉及新的以酚基取代的新型磷酸二酯衍生物，化学式（I）如下：##STR1## 以及它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
• [EN] ALKYLIDENE PHOSPHONATE ESTERS AS P-GLYCOPROTEIN INDUCERS<br/>[FR] ESTERS DE PHOSPHONATE D'ALKYLIDÈNE EN TANT QU'INDUCTEURS DE P-GLYCOPROTÉINE
  申请人：COUNCIL SCIENT IND RES

  公开号：WO2016063297A1

  公开（公告）日：2016-04-28

  The present invention relates to the alkylidene phosphonate esters of formula I wherein, R1 is selected from a group consisting of hydrogen or alkyl group; R2 is selected from a group consisting of hydrogen, hydroxy, alkyl, alkoxy, nitro, halogen, amino, N- substituted alkylamino; alkyl group is selected from a group consisting of methyl, ethyl and isopropyl; Ar is selected from a group consisting of aryl, substituted aryl, fused aryl, heteroaryl, and substituted heteroaryl. The present invention particularly relates to synthesis and p-glycoprotein induction activity of the alkylidene phosphonate esters. In addition, the invention relates to methods of using compounds for treating or preventing Alzheimer's disease.

  本发明涉及式I的烷基亚膦酸酯，其中，R1选自氢或烷基组；R2选自氢、羟基、烷基、烷氧基、硝基、卤素、氨基、N-取代烷基氨基的组；烷基组选自甲基、乙基和异丙基；Ar选自芳基、取代芳基、融合芳基、杂芳基和取代杂芳基的组。本发明特别涉及烷基亚膦酸酯的合成和p-糖蛋白诱导活性。此外，本发明还涉及使用化合物治疗或预防阿尔茨海默病的方法。
• NEUROGENESIS BY MUSCARINIC RECEPTOR MODULATION
  申请人：Barlow Carrolee

  公开号：US20070049576A1

  公开（公告）日：2007-03-01

  The instant disclosure describes methods for treating diseases and conditions of the central and peripheral nervous system by stimulating or increasing neurogenesis. The disclosure includes compositions and methods based on muscarinic receptor modulation, such as via inhibition of acetylcholine esterase (AChE) activity, alone or in combination with another neurogenic agent to stimulate or activate the formation of new nerve cells.

  该即时披露描述了通过刺激或增加神经发生来治疗中枢神经系统和外周神经系统的疾病和病症的方法。该披露包括基于毒蕈碱受体调节的组合物和方法，例如通过抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）活性，单独或与另一种神经生成剂结合以刺激或激活新神经细胞的形成。
• Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
  申请人：Braincells, Inc.

  公开号：EP2258359A2

  公开（公告）日：2010-12-08

  The instant disclosure describes methods for treating diseases and conditions of the central and peripheral nervous system by stimulating or increasing neurogenesis. The disclosure includes compositions and methods based on muscarinic receptor modulation, such as via inhibition of acetylcholine esterase (AChE) activity, alone or in combination with another neurogenic agent to stimulate or activate the formation of new nerve cells.

  本公开描述了通过刺激或增加神经发生来治疗中枢和周围神经系统疾病和病症的方法。本公开包括基于毒蕈碱受体调节的组合物和方法，例如通过抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）活性，单独或与另一种神经发生剂联合使用，以刺激或激活新神经细胞的形成。
• Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
  申请人：Braincells, Inc.

  公开号：EP2275095A2

  公开（公告）日：2011-01-19

  The instant disclosure describes methods for treating diseases and conditions of the central and peripheral nervous system by stimulating or increasing neurogenesis. The disclosure includes compositions and methods based on muscarinic receptor modulation, such as via inhibition of acetylcholine esterase (AChE) activity, alone or in combination with another neurogenic agent to stimulate or activate the formation of new nerve cells.

  本公开描述了通过刺激或增加神经发生来治疗中枢和周围神经系统疾病和病症的方法。本公开包括基于毒蕈碱受体调节的组合物和方法，例如通过抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）活性，单独或与另一种神经发生剂联合使用，以刺激或激活新神经细胞的形成。