哌唑嗪 | 19216-56-9

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗高血压病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 哌唑嗪
• 中文别名: 1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基-4-(2-呋喃基羰基))哌嗪
• 英文名称: prazosin
• 英文别名: 4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperazinyl furan-2-yl ketone；[Bodipyl-FL]-Prazosin；(4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperazin-1-yl)(furan-2-yl)methanone；1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(2-furanylcarbonyl)piperazine；2-[4-(2-furoyl)piperazin-1-yl]-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine；[4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperazin-1-yl]-(furan-2-yl)methanone
• CAS: 19216-56-9
• 化学式: C₁₉H₂₁N₅O₄
• mdl: MFCD00599563
• 分子量: 383.407
• InChiKey: IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  278-280°C
• 沸点：
  510.33°C (rough estimate)
• 密度：
  1.3275 (rough estimate)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热）
• 物理描述：
  Solid
• 碰撞截面：
  192.7 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: Major Mix IMS/Tof Calibration Kit (Waters)]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.315
• 拓扑面积：
  107
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

在动物中，盐酸哌唑嗪被大量代谢。这是通过肝脏的去甲基化和结合作用发生的。在体外的人类或人类细胞研究中，也显示了类似的哌唑嗪代谢过程。

In animals, prazosin hydrochloride is heavily metabolized. This occurs through liver demethylation and conjugation. Some studies in humans or human cells in vitro show similar prazosin metabolism.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

普拉唑辛与血清转氨酶升高率低有关，在对照试验中，其升高率并不高于安慰剂治疗。这些升高是短暂的，不需要调整剂量。文献中没有发表过由于普拉唑辛导致的临床上明显的急性肝损伤的案例，但是赞助商收到了胆汁淤积性肝炎的报告。在α肾上腺素能受体拮抗剂中，最常导致肝损伤的药物是阿夫唑辛，而与其他α阻滞剂相关的案例只有单一的，并且记录不完整。因此，普拉唑辛导致的急性症状性肝损伤非常罕见，如果发生，严重肝毒性也极为罕见。

Prazosin has been associated with a low rate of serum aminotransferase elevations that in controlled trials was no higher than with placebo therapy. These elevations were transient and did not require dose modification. No instances of clinically apparent acute liver injury due to prazosin have been published in the literature, but reports of cholestatic hepatitis have been received by the sponsor. Among the alpha adrenergic receptor antagonists, the most frequently implicated agent in causing liver injury has been alfuzosin with only single, and not well documented cases linked to other alpha blockers. Thus, acute symptomatic liver injury due to prazosin is quite rare, and severe hepatotoxicity must be exceeding rare, if it occurs at all.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：普拉唑辛

Compound:prazosin

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：模糊的药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后，血浆浓度在大约3小时达到峰值。普拉唑辛剂量与稳态时血浆浓度之间存在线性关系。

After administration of an oral dose, peak plasma concentrations are attained at approximately 3 hours. There is a linear association between the prazosin dose given and plasma concentration at steady state.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

这种药物主要经胆汁和粪便排出。

This drug is mainly excreted in the bile and the feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

大约 0.6 升/千克。

About 0.6 L/kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在充血性心力衰竭患者中，该药物的清除率降低。肾功能损害对消除没有相关影响。

In patients with congestive heart failure, the clearance of this drug is decreased. Impairment of renal function does not have relevant effects on elimination.

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2934999090
• 储存条件：
  库房应保持通风、低温和干燥的环境。

制备方法与用途

产品特点

哌唑嗪（Prazosin hydrochloride）是由美国辉瑞公司推出的一种全新的扩血管降压药。与传统的血管扩张药物不同，它不仅具有扩张血管和降低血压的作用，还避免了反射性地兴奋交感神经而加快心率的情况，并且能够抑制肾素释放甚至降低血浆肾素活性。临床研究表明，哌唑嗪对不同等级的高血压、心力衰竭等疾病均有良好的疗效。

副作用

首次服用哌唑嗪时，可能会出现严重的体位性低血压、眩晕、头痛、心悸和出汗等症状。此外，对中枢神经系统的影响可能包括紧张、头晕、晕厥、精神不振、抑郁、感觉异常和视力模糊等。因此，在首次服药或调整剂量后的第一天，请避免驾车或从事危险工作。

生物活性

Prazosin是一种α1阻断剂，是alpha-1肾上腺素能受体的反向激动剂。

靶点

Target	Value
α1-adrenergic receptor	()

化学性质

哌唑嗪为结晶状固体，熔点278-280℃。其盐酸盐（[19237-84-4]）为白色结晶性粉末，熔点在275℃时开始分解。它难溶于乙醇，略溶于等渗盐水和水中，并具有无臭、味苦的特点。

用途

哌唑嗪选择性地阻滞突触后膜上的α受体，直接松弛血管平滑肌，扩张小动脉和小静脉，减轻心脏前负荷和后负荷。作为一种较新的血管扩张药，在临床上广泛用于治疗高血压和心力衰竭等疾病。

生产方法

1. 3,4-二甲氧基-6-氨基苯腈在水和二氯甲烷中与硫肛光气反应得到3,4-二甲氧基-6-异硫氰酰苯腈（收率94%）。
2. 将其与1-(2-呋喃甲酰)哌嗪在乙酸乙酯中进行反应，制得硫脲衍生物（收率90%）。
3. 再通过甲基化反应，并用碱处理得到游离S-甲基异硫脲衍生物（收率95%）。
4. 最后，在甲酰胺介质中与氨、氯化铵和尿素反应制得哌唑嗪。

类别

有毒物品

可燃性危险特性

可燃；燃烧时会产生有毒氮氧化物烟雾

储运特性

库房通风，低温干燥保存

灭火剂

干粉、泡沫、砂土、二氧化碳或雾状水

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  哌唑嗪 生成 布纳唑嗪
  参考文献：
  名称：

  Synthetic approaches, functionalization and therapeutic potential of quinazoline and quinazolinone skeletons: The advances continue

  摘要：

  The presence of N-heterocycles as an essential structural motif in a variety of biologically active substances has stimulated the development of new strategies and technologies for their synthesis. Among the various N-heterocyclic scaffolds, quinazolines and quinazolinones form a privileged class of compounds with their diverse spectrum of therapeutic potential. The easy generation of complex molecular diversity through broadly applicable, cost-effective, practical and sustainable synthetic methods in a straightforward fashion along with the importance of these motifs in medicinal chemistry, received significant attention from researchers engaged in drug design and heterocyclic methodology development. In this perspective, the current review article is an effort to recapitulate recent developments in the eco-friendly and green procedures for the construction of highly challenging and potentially bioactive quinazoline and quinazolinone compounds in order to help medicinal chemists in designing and synthesizing novel and potent compounds for the treatment of different disorders. The key mechanistic insights for the synthesis of these heterocycles along with potential applications and manipulations of the products have also been conferred. This article also aims to highlight the promising future directions for the easy access to these frameworks in addition to the identification of more potent and specific products for numerous biological targets. (C) 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2014.10.084
• 作为产物：
  描述：

  4-amino-2-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-6,7-dimethoxy-quinazoline 以 乙醚 、 水 为溶剂， 生成 哌唑嗪
  参考文献：
  名称：

  Process for preparing hypotensive

  摘要：

  某些2-(4-芳酰基哌嗪-1-基)-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉是通过一种新颖的方法制备的，在该方法中，某些2-(4-取代哌嗪-1-基)-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉中间体，其中所述取代基为氰基、某些含碳氧双键基团或某些含碳氮双键基团，与某些金属芳基化合物反应，然后进行水解。这些产物是已知的降压药物。该方法的某些中间体是新颖化合物。

  公开号：

  US04062844A1
• 作为试剂：
  描述：

  盐酸哌唑嗪 、 sodium hydroxide 在 ice 、 四磷十氧化物 、 solution 、 乙腈 、 水 、 哌唑嗪 、 前列地尔 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 49.17h， 生成 哌唑嗪
  参考文献：
  名称：

  Compounds, compositions and methods for treating erectile dysfunction

  摘要：

  描述了用于治疗勃起功能障碍和阳痿的血管活性化合物。这些化合物是阴离子或带负电的血管活性化或勃起诱导成分（例如前列地尔），与阳离子或带正电的血管活性化或勃起诱导成分（例如普拉索辛）或局部麻醉剂（例如利多卡因）的反应产物。这些成分以酸和碱的形式结合，形成有机盐或离子键合物。这些化合物具有优越的溶解度和功效。发明的化合物与药物载体结合形成组合物，最好包括乳化剂。也可以包括局部麻醉剂和/或雄激素类固醇。发明的组合物也可以包括多种血管活性有机盐化合物。该组合物可以优势地配制和给药，以允许自我调节剂量，同时最小化或预防过量。

  公开号：

  US06365590B1

文献信息

• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：BLUM Andreas

  公开号：US20140135309A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula I wherein Ar, R 1 and R 2 are as defined herein, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及公式I的新型磺酰胺取代的喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如本文所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] QUINAZOLINES SUBSTITUÉES PAR SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2014072244A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula (I), wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的配方(I)的磺酰胺取代喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如描述和声明中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] NOVEL COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND USE<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION
  申请人：NOVO NORDISK AS

  公开号：WO2005105736A1

  公开（公告）日：2005-11-10

  Novel compounds of the general formula (I), the use of these compounds as phar- maceutical compositions, pharmaceutical compositions comprising the compounds and methods of treatment employing these compounds and compositions. The present compounds may be useful in the treatment and/or prevention of conditions mediated by Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPAR), in particular the PPARδ suptype.

  通用公式（I）的新化合物，这些化合物作为药物组成部分的用途，包括这些化合物的药物组成部分和使用这些化合物和组成部分的治疗方法。这些化合物可能在治疗和/或预防由过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）介导的疾病中有用，特别是PPARδ亚型。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED PYRROLOTRIAZINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] PYRROLOTRIAZINES À SUBSTITUTION SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2015091156A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  This invention relates to novel sulfoximine substituted pyrrolotriazine derivatives of formula wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1 a or MNK1 b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1 a or MNK1 b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的噻氧亚胺取代吡咯三嗪衍生物，其化学式中Ar、R1和R2的定义如描述和权利要求中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1 a或MNK1 b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1 a或MNK1 b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。