GS-4116

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: GS-4116
• 英文别名: (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-guanidinyl-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexene-1-carboxylic acid；oseltamivir guanidine；4-guanidine oseltamivir carboxylate；(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-(N-guanidino)-3-(1-ethylpropoxy)cyclohex-1-en-1-carboxylic acid；(3R,4R,5S)-5-carbamimidamido-4-acetylamino-3-(pent-3-yloxy)cyclohexyl-1-ene-1-carboxylic acid；(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-guanidino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexene-1-carboxylic acid；guanidino-oseltamivir carboxylic acid；GOCarb；GOC；4-guanidinio oseltamivir carboxylate；Guanidino-Oseltamivir Carboxylicacid；(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)-3-pentan-3-yloxycyclohexene-1-carboxylic acid
• 化学式: C₁₅H₂₆N₄O₄
• 分子量: 326.396
• InChiKey: TXXPTEJSSVMAFL-YNEHKIRRSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.2
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  140
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  磷酸奥司他韦 在 碳酸氢钠 、 三乙胺 、 三氟乙酸 、 mercury dichloride 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 145.08h， 生成 GS-4116
  参考文献：
  名称：

  替米磷与H1N1（2009）大流行性流感的神经氨酸酶结合的动力学，热力学和结构分析

  摘要：

  流感病毒会引起严重的呼吸道感染，每年导致全球多达100万人死亡。迄今为止，已批准了两种靶向病毒神经氨酸酶的抑制剂（奥司他韦，扎那米韦）。然而，抗病毒药物耐药性的迅速发展和人类之间抗病毒的有效传播对公共卫生构成了严重威胁。 批准的流行性感冒神经氨酸酶抑制剂具有（oxa）环己烯骨架，可模拟唾液酸酶切过程中的氧鎓过渡态。它们的活性形式包含与酶活性位点中的三个精氨酸残基相互作用的羧酸盐。最近，膦酸酯基团成功地用作了奥司他韦中羧酸酯的等排物，并且将所得的化合物他米磷酯鉴定为高活性神经氨酸酶抑制剂。然而，尚未报道该有希望的抑制剂与神经氨酸酶的复合物的结构。 在这里，我们分析了一套oseltamivir和tamiphosphor衍生物与来自A / California / 07/2009（H1N1）流感病毒的神经氨酸酶的相互作用。我们通过蛋白质微量量热法热力学表征了奥司他韦羧酸盐或他米磷与神经氨酸酶催化

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2016.05.016

文献信息

• 神经氨酸苷酶抑制剂的前药及其组合物和用途
  申请人：北京普禄德医药科技有限公司

  公开号：CN103848762B

  公开（公告）日：2016-08-31

  本发明提供了一种式Ia所示的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，该化合物作为神经氨酸苷酶抑制剂的前药，可以改善神经氨酸苷酶抑制剂的体内半衰期。本发明还提供了所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物和药物组合物在制备神经氨酸苷酶抑制剂类药物和治疗相关疾病中的用途。
• [EN] NEURAMINIDASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA NEURAMINIDASE
  申请人：TSRL INC

  公开号：WO2011123856A1

  公开（公告）日：2011-10-06

  Disclosed are neuraminidase inhibitor compounds and pharmaceutical compositions with improved bioavailability and/or improved efficacy and methods of treating influenza using the compounds and pharmaceuticals compositions.

  揭示了具有改善生物利用度和/或改善疗效的神经氨酸酶抑制剂化合物和药物组合物，以及使用这些化合物和药物组合物治疗流感的方法。
• Discovery of acylguanidine oseltamivir carboxylate derivatives as potent neuraminidase inhibitors
  作者：Zhaoliang Li、Yanchun Meng、Shengtao Xu、Wang Shen、Zhaoqing Meng、Zhenzhong Wang、Gang Ding、Wenzhe Huang、Wei Xiao、Jinyi Xu

  DOI：10.1016/j.bmc.2017.03.052

  日期：2017.5

  carboxylate analogues were synthesized and evaluated against influenza viruses (H1N1 and H3N2) in vitro. The representative compounds with strong inhibitory activities (IC50 <40nM) against neuraminidase (NA) were further tested against the NA from oseltamivir-resistant strain (H259Y). Among them, compounds 9 and 17 were potent NA inhibitors that exhibited a 5 and 11-fold increase in activity comparing

  为了寻找具有更高效力的新型抗流感药，合成了一系列酰基胍基奥司他韦羧酸酯类似物，并在体外对流感病毒（H1N1和H3N2）进行了评估。进一步测试了对神经氨酸酶（NA）具有强抑制活性（IC50 <40nM）的代表性化合物对耐奥司他韦菌株（H259Y）产生的NA的耐受性。其中，化合物9和17是有效的NA抑制剂，与针对H259Y突变体的奥司他韦羧酸酯（2，OC）相比，其活性分别提高了5倍和11倍。此外，针对流感病毒H259Y突变体（H1N1）复制和细胞毒性试验的效果表明，化合物9和17的亲和力比母体化合物2分别提高了20倍和6倍，并且在体外没有明显的细胞毒性。而且，分子对接研究表明，化合物9和17与奥司他韦的对接方式不同，在这种情况下形成了新的氢键和疏水性相互作用。这项工作为发现野生型和耐奥司他韦菌株的NAs的有效抑制剂提供了独特的见识。
• Increasing Oral Absorption of Polar Neuraminidase Inhibitors: A Prodrug Transporter Approach Applied to Oseltamivir Analogue
  作者：Deepak Gupta、Sheeba Varghese Gupta、Arik Dahan、Yasuhiro Tsume、John Hilfinger、Kyung-Dall Lee、Gordon L. Amidon

  DOI：10.1021/mp300564v

  日期：2013.2.4

  barrier, utilizing prodrug to target the apical brush border peptide transporter 1 (PEPT1). Guanidine oseltamivir carboxylate (GOCarb) is a highly active polar antiviral agent with insufficient oral bioavailability (4%) to be an effective therapeutic agent. In this report we utilize a carrier-mediated targeted prodrug approach to improve the oral absorption of GOCarb. Acyloxy(alkyl) ester based amino acid

  口服吸收不良是充分发挥极性抗病毒药物潜力的限制因素之一。神经氨酸酶靶位点需要极性化学结构才能进行高亲和力结合，从而限制了许多高亲和力配体的口服功效。本研究的目的是克服这种不良的口服吸收障碍，利用前药靶向顶端刷状缘肽转运蛋白 1 (PEPT1)。胍奥司他韦羧酸盐 (GOCarb) 是一种高活性极性抗病毒剂，口服生物利用度 (4%) 不足，无法成为有效的治疗剂。在本报告中，我们利用载体介导的靶向前药方法来改善 GOCrb 的口服吸收。合成了基于酰氧基（烷基）酯的氨基酸连接前药，并将其评估为粘膜转运蛋白（例如 PEPT1）的潜在底物。还评估了前药的化学和酶稳定性。PEPT1 转运研究包括 [3 H]Gly-Sar 在 Caco-2 细胞中的摄取抑制和使用过表达 PEPT1 的 HeLa 细胞进行的细胞摄取实验。然后评估所选前药和母体药物的肠膜渗透性，用于跨 Caco-2 单层和原位大鼠肠空肠灌注模型的上皮细胞转运。前药表现出
• Fluorosubstituted-(3R,4R,5S)-5-guanidino 4-acetamido-3-(pentan-3-yloxy)cyclohex-1-enecarboxylic acid compound, ester and use thereof
  申请人：ASAVI, LLC

  公开号：US20130303609A1

  公开（公告）日：2013-11-14

  The present invention relates to novel neuraminidase activity inhibitors and use thereof for prophylaxis and treatment of influenza infection, that is to fluorosubstituted4-acetamido-5-guanidino-3-(pentan-3-yloxy)cyclohex-1-enecarboxylic acids and their esters of the general formula 1, pharmaceutically acceptable salts and/or hydrates thereof, wherein R is hydrogen, an optionally substituted C 1 -C 5 alkyl, C 2 -C 5 alkenyl or C 2 -C 5 alkynyl; Rf is CH 2 F or CHF 2 . A pharmaceutical composition is provided, a method for its preparation, as well as a method for prophylaxis and treatment of viral diseases.

  本发明涉及新型神经氨酸酶活性抑制剂及其在预防和治疗流感感染中的用途，即氟取代的4-乙酰胺基-5-胍基-3-(戊-3-氧基)环己-1-烯羧酸及其一般式1的酯，其药学上可接受的盐和/或水合物，其中R为氢，可选择地取代的C1-C5烷基，C2-C5烯基或C2-C5炔基；Rf为CH2F或CHF2。提供了一种药物组合物，以及其制备方法，以及预防和治疗病毒性疾病的方法。