3-乙基5-甲基2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸 | 113994-41-5

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 3-乙基5-甲基2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸
• 中文别名: 2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-3,5-吡啶二甲酸3-乙基5-甲基酯；3-乙基-5-甲基-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸,氨氯地平杂质I；氨氯地平杂质A；氨氯地平相关物质A；阿莫洛地平相关物质A；阿洛地平EP杂质D；氨氯地平杂质D；3-乙基-5-甲基-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸/氨氯地平杂质1
• 英文名称: dehydro amlodipine
• 英文别名: 2-(2-Amino-ethoxymethyl)-4-(2-chloro-phenyl)-6-methyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid 3-ethyl ester 5-methyl ester；3-Ethyl 5-methyl 2-((2-aminoethoxy)methyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methylpyridine-3,5-dicarboxylate；3-O-ethyl 5-O-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methylpyridine-3,5-dicarboxylate
• CAS: 113994-41-5
• 化学式: C₂₀H₂₃ClN₂O₅
• 分子量: 406.866
• InChiKey: APZSGEHAFPIYQZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  106-108°C
• 沸点：
  517.9±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.241±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 海关编码：
  2933399090
• 储存条件：
  -20°C，密封保存，并保持干燥。

制备方法与用途

用途

本品为一种氨氯地平杂质，用于作为杂质标准品和对照品。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-乙基5-甲基2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸 在 sodium cyanoborohydride 、 溶剂黄146 作用下， 反应 2.0h， 以93.1%的产率得到氨氯地平
  参考文献：
  名称：

  一种制备左旋氨氯地平的方法

  摘要：

  本发明提供了一种制备左旋氨氯地平的方法，属于药物合成技术领域。本发明提供的方法包括以下步骤：将氨氯地平拆分母液浓缩至干后与氧化剂、第一溶剂混合，进行氧化反应，得到2‑((2‑氨基乙氧基)甲基)‑4‑(2‑氯苯基)‑6‑甲基‑3,5‑吡啶二甲酸甲乙酯；其中，所述氧化剂为非手性试剂；将所述2‑((2‑氨基乙氧基)甲基)‑4‑(2‑氯苯基)‑6‑甲基‑3,5‑吡啶二甲酸甲乙酯、还原剂和第二溶剂混合，进行还原反应，得到氨氯地平消旋体；将所述氨氯地平消旋体、拆分试剂和第三溶剂混合，进行拆分处理，得到左旋氨氯地平。本发明提供的方法能够有效回收利用氨氯地平拆分母液中的氨氯地平，转化为高价值的左旋氨氯地平。

  公开号：

  CN111732531B
• 作为产物：
  描述：

  左旋氨氯地平 在 human P₄₅₀ enzyme CYP₃A₄ 、 还原型辅酶II(NADPH)四钠盐 作用下， 以 aq. phosphate buffer 为溶剂， 反应 0.22h， 生成 3-乙基5-甲基2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-6-甲基吡啶-3,5-二羧酸
  参考文献：
  名称：

  Amlodipine Metabolism in Human Liver Microsomes and Roles of CYP3A4/5 in the Dihydropyridine Dehydrogenation

  摘要：

  氨氯地平是一种常用的钙通道阻滞剂，用于治疗高血压和缺血性心脏病。该药物在人体内的清除速度较慢，主要通过其二氢吡啶部分的脱氢反应转化为吡啶衍生物（M9）。临床药物相互作用研究的结果表明，CYP3A4/5介导了氨氯地平的代谢。然而，基于CYP3A5表达者和非表达者之间的药代动力学差异，试图确定CYP3A5在氨氯地平代谢中的作用的尝试失败。本研究的目的在于确定氨氯地平（外消旋混合物和S异构体）在人体肝微粒体（HLM）中的代谢物谱，并确定参与M9形成的细胞色素P450（P450）酶。液相色谱/质谱分析显示，氨氯地平主要在HLM培养中转化为M9。M9进一步经历了O-脱甲基化、O-去烷基化和氧化脱胺等反应，生成多种吡啶衍生物。这一观察与氨氯地平在人体内的代谢一致。在选择性P450抑制剂存在下，用HLM培养氨氯地平的结果显示，酮康唑（CYP3A4/5的抑制剂）和CYP3cide（CYP3A4的抑制剂）完全阻断了M9的形成，而其他P450酶的化学抑制剂影响较小。此外，氨氯地平在表达的人类P450酶中的代谢结果显示，只有CYP3A4在氨氯地平的脱氢反应中具有显著活性。外消旋混合物和S异构体的代谢物谱及P450反应表型数据非常相似。本研究的结果表明，与CYP3A5相比，CYP3A4在氨氯地平在人体内的代谢清除中起着关键作用。

  DOI：

  10.1124/dmd.113.055400

文献信息

• [EN] EX VIVO METHODS FOR PREDICTING AND CONFIRMING IN VIVO METABOLISM OF PHARMACEUTICALLY ACTIVE COMPOUNDS<br/>[FR] MÉTHODES EX VIVO PERMETTANT DE PRÉDIRE ET DE CONFIRMER LE MÉTABOLISME IN VIVO DE COMPOSÉS PHARMACEUTIQUEMENT ACTIFS
  申请人：EMPIRIKO CORP

  公开号：WO2015089089A1

  公开（公告）日：2015-06-18

  Methods and compositions for the catalytic oxidation of pharmaceutically active compounds, and more particularly to ex vivo methods for predicting in vivo metabolism of pharmaceutically active compounds, including predicting in vivo interaction between two or more pharmaceutically active compounds.

  用于催化氧化药用活性化合物的方法和组合物，更具体地用于预测药用活性化合物体外代谢的方法，包括预测两种或更多药用活性化合物之间的体内相互作用。
• Reactivity of C4-indolyl substituted 1,4-dihydropyridines toward superoxide anion (O₂•) in dimethylsulfoxide
  作者：Ricardo Salazar、P. A. Navarrete-Encina、J. A. Squella、C. Camargo、Luis J. Núñez-Vergara

  DOI：10.1002/poc.1453

  日期：2009.6

  Reactivity of two new C4‐indolyl substituted 1,4‐dihydropyridines (1,4‐DHPs) toward superoxide anion (O2•) in dimethylsulfoxide (DMSO) is reported. Reactivity was followed by electrochemical and spectroscopic techniques. Gas chromatography‐mass spectrometry (GC–MS) was used to identify the final products of the reaction. C4 indolyl‐substituted‐1,4‐DHPs reacted toward O2• at significant rates, according

  据报道，两个新的C4-吲哚基取代的1,4-二氢吡啶（1,4-DHP）对二甲亚砜（DMSO）中的超氧阴离子（O 2 •）具有反应性。反应性之后是电化学和光谱技术。气相色谱-质谱法（GC-MS）用于鉴定反应的最终产物。根据计算出的动力学速率常数，C4吲哚基取代的1,4-DHP对O 2 •的反应速率很高。将结果与4-苯基-DHP和市售的1,4-DHP，尼莫地平，尼索地平和氨氯地平进行比较。吲哚基取代的1,4-DHP比市售衍生物具有更高的反应活性。仲胺1位质子直接参与O 2 •的猝灭被证明了。版权所有©2008 John Wiley＆Sons，Ltd.
• 二氢吡啶类化合物脱氢芳构化方法及在药品 检测中的用途
  申请人：北京市药品检验所

  公开号：CN109020875B

  公开（公告）日：2020-05-22

  涉及二氢吡啶类化合物脱氢芳构化方法及在药品检测中的用途，化合物例如硝苯地平、氨氯地平、西尼地平、拉西地平、非洛地平、尼卡地平、尼群地平、尼莫地平与巴尼地平等，该方法在酸性水溶液中在含镍催化剂存在下进行氧化反应接着纯化而实现的。该方法可制备用于该类药物检测和质量监控的杂质对照品，还可用于为药品质量检测过程中所用仪器如溶出度仪的设计提供参考，为药物合成工艺以及制剂生产工艺的设计提供参考，以避免杂质通过工艺渠道引入，此外还可以为二氢吡啶类化合物的相关合成工艺路线提供设计提供参考。反应可在酸性水溶液中，以适宜的氧化剂(如空气)为氧化剂，在镍存在下，常温常压进行脱氢芳构化反应，反应条件温和，目标化合物转化率高，操作简便，副产物少且对环境污染小，完全是一种环境友好型的制备工艺。
• Study on the oxidation of C4-phenolic-1,4-dihydropyridines and its reactivity towards superoxide radical anion in dimethylsulfoxide
  作者：Ricardo Salazar、P.A. Navarrete-Encina、J.A. Squella、C. Barrientos、V. Pardo-Jiménez、Luis J. Núñez-Vergara

  DOI：10.1016/j.electacta.2010.09.063

  日期：2010.12

  Electrochemical characterization on glassy carbon electrode (GCE) and reactivity with superoxide radical anion in aprotic medium of three new synthesized C4-phenolic-1, 4-dihydropyridines is reported. Voltammetry, coulometry, controlled-potential electrolysis (CPE), UV–vis spectroscopy, 1H NMR techniques were employed for the characterization of title compounds. The oxidation mechanism involves initially

  玻碳电极（GCE）上的电化学表征和与非质子介质中的三种新合成的C4-酚-1，4-二氢吡啶的超氧化物自由基阴离子的反应性。 伏安法，库仑法，控制电位电解（CPE），紫外可见光谱，1 H NMR技术用于表征标题化合物。 氧化机理首先涉及在酚部分上的氧化过程，形成相应的醌，然后第二步影响二氢吡啶环以得到吡啶衍生物。这两个过程在性质上都是不可逆的。 循环伏安法用来产生ö 2 -通过还原在DMSO分子氧的GCE。朝øDHP类的反应性2 -直接通过该基团的阳极电流衰减，在受测试1,4-二氢吡啶浓度的增加的存在下测量并且与参考抗氧化剂，水溶性维生素E的反应相比较。的O-阳极电流之间所获得的线性关系2 - 0.01至1.00mm之间的范围内和化合物的浓度允许两个DHP抗氧化剂指数（AI）和消耗的O- 50％所需要的浓度的测定2 -。合成的C4-酚类1,4-二氢吡啶类化合物对超氧自由基阴离子的清除能力高于Trolox，并测试了市售的1
• Mild, Selective and High-Yield Oxidation of Hantzsch 1,4-Dihydropyridines with Lead(IV) Acetate
  作者：Mladen Litvić、Ivica Cepanec、Mirela Filipan、Karmen Kos、Anamarija Bartolinčić、Vinka Drušković、Mohamed Majed Tibi、Vladimir Vinković

  DOI：10.3987/com-04-10194

  日期：——

  Aromatization of 1, 4-dihydropyridines with lead(IV) acetate under mild reaction conditions is described. The method is very selective, mild and versatile in the synthesis of different substituted pyridines.

  描述了在温和的反应条件下用乙酸铅 (IV) 芳构化 1, 4-二氢吡啶。该方法在不同取代吡啶的合成中选择性强、温和且通用。