5-oxo-5-[[(7S)-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxo-6,7-dihydro-5H-benzo[a]heptalen-7-yl]amino]pentanoic acid | 196954-02-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 碳氢化合物衍生物 - 环庚三烯酮
• 英文名称: 5-oxo-5-[[(7S)-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxo-6,7-dihydro-5H-benzo[a]heptalen-7-yl]amino]pentanoic acid
• CAS: 196954-02-6
• 化学式: C₂₅H₂₉NO₈
• 分子量: 471.507
• InChiKey: KRUHTHIEMYTKPZ-KRWDZBQOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.11
• 重原子数：
  34.0
• 可旋转键数：
  9.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  120.39
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  7.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-oxo-5-[[(7S)-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxo-6,7-dihydro-5H-benzo[a]heptalen-7-yl]amino]pentanoic acid 在 4-二甲氨基吡啶 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 5.5h， 生成 5-[(2R)-6-oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]pentyl 5-oxo-5-{(7S)-(1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxo-5,6,7,9-tetrahydrobenzo[a]heptalen-7-yl)amino}pentanoate
  参考文献：
  名称：

  吡咯丁酮类似物/秋水仙碱杂种的设计，合成及其细胞毒活性和与微管蛋白相互作用的机理研究

  摘要：

  我们在这里报告了一系列由秋水仙碱部分和吡咯丁酮类似物片段组成的12个杂种分子的合成。这两个片段通过长度可变的酯-酰胺间隔基连接。已经研究了这些化合物的细胞毒性活性及其与微管蛋白的相互作用。讨论了结构和活动之间的关系。由于间隔物的长度不足以允许杂合分子同时结合至微管蛋白上的秋水仙碱和吡咯丁酮位点，因此研究的另一个特征是这些分子是通过吡咯丁酮末端（不可逆共价结合）还是通过吡咯丁酮与后者相互作用。秋水仙碱末端（可逆的非共价结合）。

  DOI：

  10.1021/jm501112q
• 作为产物：
  描述：

  秋水仙碱 在 N-甲基吗啉 、 甲醇 、 4-二甲氨基吡啶 、 sodium methylate 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 、 乙腈 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 5-oxo-5-[[(7S)-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxo-6,7-dihydro-5H-benzo[a]heptalen-7-yl]amino]pentanoic acid
  参考文献：
  名称：

  (aR,7S)-秋水仙碱与单萜缀合物的合成及其生物活性的研究。

  摘要：

  首次合成了天然生物碱(aR,7S)-秋水仙碱与双环单萜及其衍生物的缀合物。对 SARS-CoV-2 病毒主要病毒蛋白酶活性位点的合成药物进行了分子对接。研究了这些药物针对不同细胞系的细胞毒性特性以及抑制主要病毒蛋白酶 3CLPro 的能力。

  DOI：

  10.1007/s11172-023-3730-4

文献信息

• Design, synthesis, and biological evaluation of biotinylated colchicine derivatives as potential antitumor agents
  作者：Chao Wang、Yujing Zhang、Zeyu Wang、Yuelin Li、Qi Guan、Dongming Xing、Weige Zhang

  DOI：10.1080/14756366.2021.2013832

  日期：2022.12.31

  receptor-mediated endocytosis. The tubulin polymerisation activity of 9 (with DTT) was close to the parent drug Deac. These preliminary results suggested that 9 is a high potency and reduced toxicity antitumor agent and worthy of further investigation.

  摘要 基于癌细胞生化特性的化学药物设计已成为发现新的抗肿瘤药物以提高肿瘤靶向效果和降低脱靶毒性的重要策略。秋水仙碱是最突出和历史上微管靶向药物之一，但其临床应用受到臭名昭著的不良反应的阻碍。在这项研究中，我们提出了一种新型的肿瘤特异性偶联物9，它由脱乙酰秋水仙碱 (Deac)、生物素和可切割的二硫化物接头组成。发现9表现出有效的抗肿瘤活性，并且在肿瘤和非靶细胞之间发挥比 Deac 更高的选择性。靶向部分生物素可能会增强9的转运能力和选择性通过生物素受体介导的内吞作用作用于肿瘤细胞。9 （与DTT）的微管蛋白聚合活性接近母体药物Deac。这些初步结果表明，9是一种高效低毒的抗肿瘤药物，值得进一步研究。
• Design, synthesis and biological evaluation of colchicine glycoconjugates as tubulin polymerization inhibitors
  作者：Zhan Wang、Runlai Liu、Xin Zhang、Xing Chang、Minghuan Gao、Shuai Zhang、Qi Guan、Jun Sun、Daiying Zuo、Weige Zhang

  DOI：10.1016/j.bmc.2022.116671

  日期：2022.3

  A series of new colchicine glycoconjugates as tubulin polymerization inhibitors were designed by targeting strategy based on Warburg effect. All of the colchicine glycoconjugates were synthesized and then evaluated for their antiproliferative activities against three human cancer lines HT-29, MCF-7 and Hep-3B. Among them, 1e exhibited greater than 10 times selectivity between GLUT1 highly expressed

  基于Warburg效应的靶向策略设计了一系列新型秋水仙碱糖缀合物作为微管蛋白聚合抑制剂。合成所有秋水仙碱糖缀合物，然后评估它们对三种人类癌症系 HT-29、MCF-7 和 Hep-3B 的抗增殖活性。其中，1e对GLUT1高表达细胞（HT-29和MCF-7）和GLUT1低表达细胞（Hep-3B）的选择性高出10倍以上，对HUVEC的细胞毒性也低于秋水仙碱。此外，1e显着抑制微管蛋白聚合并破坏微管网络。GLUT1 抑制剂依赖性细胞毒性测定表明，1e的摄取通过调节过剩1。分子对接研究表明，1e可能是 GLUT1 的底物并与微管蛋白的秋水仙碱位点结合。
• The discovery of colchicine-SAHA hybrids as a new class of antitumor agents
  作者：Xuan Zhang、Jie Zhang、Linjiang Tong、Yu Luo、Mingbo Su、Yi Zang、Jia Li、Wei Lu、Yi Chen

  DOI：10.1016/j.bmc.2013.03.049

  日期：2013.6

  A novel class of colchicine-SAHA hybrids were designed and synthesised based on the synergistic antitumor effect of tubulin inhibitors and histone deacetylases (HDAC) inhibitors. To the best of our knowledge, this is the first design of molecules that are dual inhibitors of tubulin and HDAC. Biological evaluations of these compounds included the inhibitory activity of HDAC, in vitro cell cycle analysis in BEL-7402 cells as well as cytotoxicity in five cancer cell lines. (C) 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Synthesis and Characterization of a Cobalamin−Colchicine Conjugate as a Novel Tumor-Targeted Cytotoxin
  作者：Joshua D. Bagnato、Alanna L. Eilers、Robert A. Horton、Charles B. Grissom

  DOI：10.1021/jo049953w

  日期：2004.12.1

  Colchicine was derivatized at C7 with p-alkoxyacetophenone and conjugated to cobalamin (vitamin B-12) through an acid-labile hydrazone linker. The cobalamin moiety leads to preferential uptake of the cobalamin-colchicine prodrug by cancer cells, whereupon the hydrazone linker undergoes hydrolysis in the lysosome to unmask colchicine, which acts as a potent cytotoxin by stabilizing microtubules and causing cell death. The bioconjugate is stable in cell culture media and at neutral pH but undergoes hydrolysis with a half-life of 138 min at pH 4.5. The colchicine-cobalamin bioconjugate exhibits nanomolar LC50 values against breast, brain, and melanoma cancer cell lines in culture. Attachment of colchicine to cobalamin is expected to increase the therapeutic index of the drug by limiting the side effects caused by the current nonselective administration of tubulin-targeted chemotherapeutic drugs.