乙硫异烟胺亚砜 | 536-28-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 乙硫异烟胺亚砜
• 英文名称: 2-Ethylisonicotinsaeure-thioamid-S-oxid
• 英文别名: 2-Ethyl-isonicotinsaeurethioamid-sulfoxid；2-Ethyl-isothionicotinamid-S-oxid；Ethionamid-sulfoxid；Ethionamide-sulphoxid；2-Ethyl-thio-isonicotinsaeure-amid-S-oxyd；Ethionamid-S-oxyd；Ethionamide sulfoxide；(2-ethylpyridin-4-yl)-sulfinylmethanamine
• CAS: 536-28-7
• 化学式: C₈H₁₀N₂OS
• 分子量: 182.246
• InChiKey: QDQQNGZRIJPDGA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  138-140?C
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  57
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  乙硫异烟胺亚砜 、 nicotinamide adenine dinucleotide 在 双氧水 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 0.08h， 生成
  参考文献：
  名称：

  乙硫磷仿生活化及其前所未有的转化成活性和非活性代谢物的机制†

  摘要：

  乙硫胺（ETH）是一种二线抗结核药物，由于耐药结核病例的增加而引起了广泛关注，它是一种前药，需要酶促激活步骤才能变得活跃并发挥其治疗作用。影响。结核分枝杆菌中负责ETH生物活化的酶是单加氧酶（EthA），其使用黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）作为辅因子，并依赖NADPH和O 2发挥其催化活性。在这项工作中，我们研究了各种供氧氧化剂对ETH的活化作用，并开发了第一种仿生ETH活化方法（KHSO 5，H 2 O 2和m-CPBA）。在ETH和NAD +的存在下，这些简单的氧化系统允许产生短寿命的自由基物质，并首次形成非酶形式的活性和非活性ETH代谢产物。活化途径的中间体和最终化合物已得到很好的表征。根据这些结果，我们推测了一个一致的ETH活化机理，到目前为止，该方案不涉及亚磺酸作为亚氨基自由基的前体，而是提出了对S-氧化物乙酰胺中间体的新反应性。我们建议将ETH首先氧化为S-氧化物乙乙酰胺，然后通过与过氧化物进行正式的[2

  DOI：

  10.1039/c6ob01561a
• 作为产物：
  描述：

  乙硫异烟胺 在 Baeyer-Villiger monooxygenase from the genome of Acinetobacter radioresistens 、 还原型辅酶II(NADPH)四钠盐 作用下， 以 aq. phosphate buffer 为溶剂， 反应 0.08h， 生成 乙硫异烟胺亚砜
  参考文献：
  名称：

  新型Baeyer-Villiger单加氧酶的表征，并通过单个R292突变转化为单独的N-或S-氧化酶。

  摘要：

  背景技术Ar-BVMO是最近从不动杆菌抗性S13的基因组中发现的与医学上相关的乙酰胺单加氧酶EtaA（前药激活剂）密切相关的Baeyer-Villiger单加氧酶，并且能够使亚胺培南抗生素失活。方法使用厌氧和需氧条件下的停止流光谱技术对重组纯化蛋白的共底物偏好以及稳态和快速动力学进行了研究。Kd值通过等温量热法测定。通过测量使用高压液相色谱法或气相色谱法形成的产物的量来确定酶活性。进行定点诱变实验以破译活性位点精氨酸-292的作用。结果发现Ar-BVMO可氧化乙硫酰胺和线性酮。使用停止流光谱学对野生型酶进行的机理研究允许检测特征性的氧化C4a-（氢）过氧黄素中间体，该中间体在存在底物的情况下会迅速降解。用甘氨酸或丙氨酸代替Ar-BVMO中的精氨酸292分别导致大大降低或没有Baeyer-Villiger活性，这证明了该残基在酮底物催化中的关键作用。但是，R292A和R292G突变体均能够进

  DOI：

  10.1016/j.bbapap.2016.06.010

文献信息

• Further Insights into the Oxidative Pathway of Thiocarbonyl-Type Antitubercular Prodrugs: Ethionamide, Thioacetazone, and Isoxyl
  作者：Tércio de Freitas Paulo、Carine Duhayon、Luiz Gonzaga de França Lopes、Eduardo Henrique Silva Sousa、Remi Chauvin、Vania Bernardes-Génisson

  DOI：10.1021/acs.chemrestox.1c00164

  日期：2021.8.16

  reacting with amines, as the putative sulfinic derivative (ETH–SO2H) was supposed to do. Unlike ETH, oxidation of TAZ did not allow observation of the mono-oxygenated species (TAZ–SO), leading directly to the more stable sulfinic acid derivative (TAZ–SO2H), which can then lose a SOxH group after further oxidation or when placed in a basic medium. It was also noticed that the unstable TAZ–SO intermediate can

  对硫代羰基型抗结核前药乙硫异烟胺 (ETH)、硫代乙酰腙 (TAZ) 和异氧基 (ISO) 进行了化学活化研究。使用 H 2 O 2 (1 equiv)仿生氧化乙硫异烟胺导致 ETH-SO 作为唯一稳定的S-氧化物化合物，发现它以亚磺酸的优先形式出现在溶液中（ETH=S=O vs酸互变异构体 ETH-S-OH)，如先前在晶体状态中观察到的。还证明 ETH-SO 能够与胺反应，正如假定的亚磺酸衍生物 (ETH-SO 2 H) 应该做的那样。与 ETH 不同，TAZ 的氧化不允许观察单氧化物质 (TAZ-SO)，直接导致更稳定的亚磺酸衍生物 (TAZ-SO)2 H)，在进一步氧化后或置于碱性介质中时，会失去 SO x H 基团。还注意到不稳定的 TAZ-SO 中间体会导致碳二亚胺衍生物作为另一种亲电物质。表明 TAZ-SOH、TAZ-SO 2 H 和碳二亚胺化合物也可以与含NH 2的亲核物质反应，因此参与毒性作用。最后，ISO
• The Antituberculosis Drug Ethionamide Is Activated by a Flavoprotein Monooxygenase
  作者：Tommaso A. Vannelli、Alina Dykman、Paul R. Ortiz de Montellano

  DOI：10.1074/jbc.m110751200

  日期：2002.4

  Ethionamide (ETA), a prodrug that must undergo metabolic activation to exert its cytotoxic effects, is a second line drug against tuberculosis, a disease that infects more than a third of the world's population. It has been proposed, on the basis of genetic experiments, that ETA is activated in Mycobacterium tuberculosis by the protein encoded by the gene Rv3854c (DeBarber, A. E., Mdluli, K., Bosnian, M., Bekker, L.-G., and Barry, C. E., 1111 (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 97, 9677-96829; Baulard, A. R., Betts, J. C., Engohang-Ndong, J., Quan, S., McAdam, R. A., Brennan, P. J., Locht, C., and Besra, G. S. (2000) J. Biol. Chem. 275, 28326-28331). We report here the expression, purification, and characterization of the protein encoded by this gene. Our results establish that the enzyme (EtaA) is an FAD-containing enzyme that oxidizes ETA to the corresponding S-oxide. The S-oxide, which has a similar biological activity as ETA, is further oxidized by EtaA to 2-ethyl-4-amidopyridine, presumably via the unstable doubly oxidized sulfinic acid intermediate. This flavoenzyme also oxidizes thiacetazone, thiobenzamide, and isothionicotinamide and thus is probably responsible, as suggested by the observation of crossover resistance, for the oxidative activation of other thioamide antitubercular drugs.
• The Prodrug Activator EtaA from Mycobacterium tuberculosis Is a Baeyer-Villiger Monooxygenase
  作者：Marco W. Fraaije、Nanne M. Kamerbeek、Annelies J. Heidekamp、Riccardo Fortin、Dick B. Janssen

  DOI：10.1074/jbc.m307770200

  日期：2004.1

  EtaA is a newly identified FAD-containing monooxygenase that is responsible for activation of several thioamide prodrugs in Mycobacterium tuberculosis. It was found that purified EtaA displays a remarkably low activity with the antitubercular prodrug ethionamide. Hinted by the presence of a Baeyer-Villiger monooxygenase sequence motif in the EtaA sequence, we have been able to identify a large number of novel EtaA substrates. It was discovered that the enzyme converts a wide range of ketones to the corresponding esters or lactones via a Baeyer-Villiger reaction, indicating that EtaA represents a Baeyer-Villiger monooxygenase. With the exception of aromatic ketones (phenylacetone and benzylacetone), long-chain ketones (e.g. 2-hexanone and 2-dodecanone) also are converted. EtaA is also able to catalyze enantioselective sulfoxidation of methyl-p-tolylsulfide. Conversion of all of the identified substrates is relatively slow with typical k(cat) values of around 0.02 s(-1). The best substrate identified so far is phenylacetone (K-m=61 muM, k(cat)=0.017 s(-1)). Redox monitoring of the flavin cofactor during turnover of phenylacetone indicates that a step in the reductive half-reaction is limiting the rate of catalysis. Intriguingly, EtaA activity could be increased by one order of magnitude by adding bovine serum albumin. This reactivity and substrate acceptance-profiling study provides valuable information concerning this newly identified prodrug activator from M. tuberculosis.
• Characterization of a new Baeyer-Villiger monooxygenase and conversion to a solely N-or S-oxidizing enzyme by a single R292 mutation
  作者：Gianluca Catucci、Ivan Zgrablic、Francesco Lanciani、Francesca Valetti、Daniela Minerdi、David P. Ballou、Gianfranco Gilardi、Sheila J. Sadeghi

  DOI：10.1016/j.bbapap.2016.06.010

  日期：2016.9

  the crucial role of this residue in catalysis of ketone substrates. However, both the R292A and R292G mutants are capable of carrying out N- and S-oxidation reactions. CONCLUSIONS Substrate profiling of Ar-BVMO confirms its close relationship to EtaA; ethionamide is one of its substrates. The active site Arginine 292 is required for its Baeyer-Villiger activity but not for heteroatom oxidation. GENERAL

  背景技术Ar-BVMO是最近从不动杆菌抗性S13的基因组中发现的与医学上相关的乙酰胺单加氧酶EtaA（前药激活剂）密切相关的Baeyer-Villiger单加氧酶，并且能够使亚胺培南抗生素失活。方法使用厌氧和需氧条件下的停止流光谱技术对重组纯化蛋白的共底物偏好以及稳态和快速动力学进行了研究。Kd值通过等温量热法测定。通过测量使用高压液相色谱法或气相色谱法形成的产物的量来确定酶活性。进行定点诱变实验以破译活性位点精氨酸-292的作用。结果发现Ar-BVMO可氧化乙硫酰胺和线性酮。使用停止流光谱学对野生型酶进行的机理研究允许检测特征性的氧化C4a-（氢）过氧黄素中间体，该中间体在存在底物的情况下会迅速降解。用甘氨酸或丙氨酸代替Ar-BVMO中的精氨酸292分别导致大大降低或没有Baeyer-Villiger活性，这证明了该残基在酮底物催化中的关键作用。但是，R292A和R292G突变体均能够进
• Ethionamide biomimetic activation and an unprecedented mechanism for its conversion into active and non-active metabolites
  作者：Julie Laborde、Céline Deraeve、Carine Duhayon、Geneviève Pratviel、Vania Bernardes-Génisson

  DOI：10.1039/c6ob01561a

  日期：——

  biomimetic ETH activation methods were developed (KHSO5, H2O2, and m-CPBA). These simple oxidative systems, in the presence of ETH and NAD+, allowed the production of short-lived radical species and the first non-enzymatic formation of active and non-active ETH metabolites. The intermediates and the final compounds of the activation pathway were well characterized. Based on these results, we postulated a consistent

  乙硫胺（ETH）是一种二线抗结核药物，由于耐药结核病例的增加而引起了广泛关注，它是一种前药，需要酶促激活步骤才能变得活跃并发挥其治疗作用。影响。结核分枝杆菌中负责ETH生物活化的酶是单加氧酶（EthA），其使用黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）作为辅因子，并依赖NADPH和O 2发挥其催化活性。在这项工作中，我们研究了各种供氧氧化剂对ETH的活化作用，并开发了第一种仿生ETH活化方法（KHSO 5，H 2 O 2和m-CPBA）。在ETH和NAD +的存在下，这些简单的氧化系统允许产生短寿命的自由基物质，并首次形成非酶形式的活性和非活性ETH代谢产物。活化途径的中间体和最终化合物已得到很好的表征。根据这些结果，我们推测了一个一致的ETH活化机理，到目前为止，该方案不涉及亚磺酸作为亚氨基自由基的前体，而是提出了对S-氧化物乙酰胺中间体的新反应性。我们建议将ETH首先氧化为S-氧化物乙乙酰胺，然后通过与过氧化物进行正式的[2