(R)-4-(5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenylamino)-N-(2-hydroxy-1-phenylethyl)-5-methylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide | 623152-27-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (R)-4-(5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenylamino)-N-(2-hydroxy-1-phenylethyl)-5-methylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide
• 英文别名: 4-[5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylanilino]-N-[(1R)-2-hydroxy-1-phenylethyl]-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide
• CAS: 623152-27-2
• 化学式: C₂₇H₂₈N₆O₃
• 分子量: 484.558
• InChiKey: ACYPRGZIUUJCHM-QHCPKHFHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  121
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-(5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenylamino)-5-methyl-pyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine-6-carboxylic acid 、 D-苯甘氨醇 在 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以59%的产率得到(R)-4-(5-(cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenylamino)-N-(2-hydroxy-1-phenylethyl)-5-methylpyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine-6-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  发现4-（5-（环丙基氨基甲酰基）-2-甲基苯基氨基）-5-甲基-N-丙基吡咯并[1,2- f ] [1,2,4]三嗪-6-羧酰胺（BMS-582949） p38αMAP激酶抑制剂治疗炎性疾病

  摘要：

  描述了7k（BMS-582949）的发现和表征，这是一种高度选择性的p38αMAP激酶抑制剂，目前正处于治疗类风湿关节炎的II期临床试验中。该发现的关键是在1a中用N-环丙基合理取代N-甲氧基，这是先前报道的临床候选p38α抑制剂。与烷基和其他环烷基不同，环丙基的sp 2特性可赋予直接取代的酰胺NH改善的氢键特性。抑制剂7k的活性略低于1a在p38α酶促分析中显示出良好的药代动力学特性，因此在急性小鼠炎症模型和假建立的大鼠AA模型中更有效。通过X射线晶体学分析证实了7k与p38α的结合模式。

  DOI：

  10.1021/jm100540x

文献信息

• Discovery of 4-(5-(Cyclopropylcarbamoyl)-2-methylphenylamino)-5-methyl-<i>N</i>-propylpyrrolo[1,2-<i>f</i>][1,2,4]triazine-6-carboxamide (BMS-582949), a Clinical p38α MAP Kinase Inhibitor for the Treatment of Inflammatory Diseases
  作者：Chunjian Liu、James Lin、Stephen T. Wrobleski、Shuqun Lin、John Hynes、Hong Wu、Alaric J. Dyckman、Tianle Li、John Wityak、Kathleen M. Gillooly、Sidney Pitt、Ding Ren Shen、Rosemary F. Zhang、Kim W. McIntyre、Luisa Salter-Cid、David J. Shuster、Hongjian Zhang、Punit H. Marathe、Arthur M. Doweyko、John S. Sack、Susan E. Kiefer、Kevin F. Kish、John A. Newitt、Murray McKinnon、John H. Dodd、Joel C. Barrish、Gary L. Schieven、Katerina Leftheris

  DOI：10.1021/jm100540x

  日期：2010.9.23

  discovery and characterization of 7k (BMS-582949), a highly selective p38α MAP kinase inhibitor that is currently in phase II clinical trials for the treatment of rheumatoid arthritis, is described. A key to the discovery was the rational substitution of N-cyclopropyl for N-methoxy in 1a, a previously reported clinical candidate p38α inhibitor. Unlike alkyl and other cycloalkyls, the sp2 character of

  描述了7k（BMS-582949）的发现和表征，这是一种高度选择性的p38αMAP激酶抑制剂，目前正处于治疗类风湿关节炎的II期临床试验中。该发现的关键是在1a中用N-环丙基合理取代N-甲氧基，这是先前报道的临床候选p38α抑制剂。与烷基和其他环烷基不同，环丙基的sp 2特性可赋予直接取代的酰胺NH改善的氢键特性。抑制剂7k的活性略低于1a在p38α酶促分析中显示出良好的药代动力学特性，因此在急性小鼠炎症模型和假建立的大鼠AA模型中更有效。通过X射线晶体学分析证实了7k与p38α的结合模式。