NLG-919中间体4 | 1402838-89-4

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异吲哚及其衍生物
• 中文名称: NLG-919中间体4
• 英文名称: 1-cyclohexyl-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanone
• 英文别名: 1-cyclohexyl-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethan-1-one
• CAS: 1402838-89-4
• 化学式: C₁₈H₂₀N₂O
• 分子量: 280.37
• InChiKey: HSQQWDUUFGXQKN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  521.5±33.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.26±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  34.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  NLG-919中间体4 在 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 氘代甲醇-d 为溶剂， 以80%的产率得到alpha-环己基-5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-乙醇
  参考文献：
  名称：

  IDO1抑制剂NLG919的手性拆分，绝对构型确定和立体活性关系研究

  摘要：

  NLG919（1）在化学结构上具有两个手性碳原子，是一种有效的吲哚胺2，3-二加氧酶1（IDO1）抑制剂。我们开发了一种制备1的所有立体异构体的有效方法，关键步骤是外消旋中间体2的手性拆分。最佳分离度的溶剂体系为二氯甲烷和正戊烷或石油醚。使用（ - ） -二- p -toluoyl- ð -酒石酸作为拆分试剂，光学纯的（- [R ）- 2获得（ee＞ 99％，产率＝ 70％）。通过非对映异构体盐的单晶X射线衍射阐明了手性拆分的机理。通过电子圆二色性光谱，量子化学计算和过渡金属方法建立了四个1的立体异构体的绝对构型。通过体外和小鼠药理试验评估了它们对IDO1的抑制活性，表明C5的S构型对抑制IDO1起重要作用，而对C2'的立体化学对小鼠的IDO1抑制活性影响很小。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2018.05.005
• 作为产物：
  描述：

  环己甲酸甲酯 在 正丁基锂 、 sodium hydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 为溶剂， 反应 20.67h， 生成 NLG-919中间体4
  参考文献：
  名称：

  Discovery of Clinical Candidate (1R,4r)-4-((R)-2-((S)-6-Fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-hydroxyethyl)cyclohexan-1-ol (Navoximod), a Potent and Selective Inhibitor of Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1

  摘要：

  A novel class of 5-substituted 5H-imidazo[5,1-a]isoindoles are described as potent inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1). A structure-based drug design approach was used to elaborate the 5H-imidazo[5,1-a]isoindole core and to improve potency and pharmacological properties. Suitably placed hydrophobic and polar functional groups in the lead molecule allowed improvement of IDO1 inhibitory activity while minimizing off-target liabilities. Structure-activity relationship studies focused on optimizing IDO1 inhibition potency and a pharmacokinetic profile amenable to oral dosing while controlling CYP450 and hERG inhibitory properties.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00662

文献信息

• [EN] HETEROCYCLES USEFUL AS IDO AND TDO INHIBITORS<br/>[FR] HÉTÉROCYCLES UTILES COMME INHIBITEURS D'IDO ET DE TDO
  申请人：HANGZHOU INNOGATE PHARMA CO LTD

  公开号：WO2016165613A1

  公开（公告）日：2016-10-20

  Provided are compounds of Formula (I) shown below using for treatment of diseases or disorders mediated by IDO and/or TDO, pharmaceutical compositions and methods of preparation thereof.

  提供以下所示的化合物的化学式（I），用于治疗由IDO和/或TDO介导的疾病或紊乱，以及其制备的药物组合物和方法。
• Discovery of imidazoleisoindole derivatives as potent IDO1 inhibitors: Design, synthesis, biological evaluation and computational studies
  作者：Yi Zou、Fang Wang、Yan Wang、Qirui Sun、Yue Hu、Yuezhen Li、Wen Liu、Wenjie Guo、Zhangjian Huang、Yihua Zhang、Qiang Xu、Yisheng Lai

  DOI：10.1016/j.ejmech.2017.09.025

  日期：2017.11

  Indoleamine-2,3-dioxygenase-1 (IDO1) is an attractive target for cancer immunotherapy. Herein, a series of novel imidazoleisoindole derivatives were prepared and evaluated for their ability to inhibit IDO1. Among these, derivative 11r was the most active compound with nanomolar potency in the Hela cell-based assay, while showed negligible cellular toxicity. UV-visible spectra study demonstrated that

  吲哚胺-2,3-二加氧酶-1（IDO1）是癌症免疫治疗的诱人靶标。本文中，制备了一系列新型咪唑异吲哚衍生物，并评估了它们抑制IDO1的能力。其中，在基于Hela细胞的测定中，衍生物11r是最具活性的纳摩尔浓度化合物，而细胞毒性却可以忽略不计。紫外可见光谱研究表明，化合物11p和11r与IDO1结合并与血红素铁配位。此外，它们可以显着促进T细胞增殖，增加IFN- γ的产生并减少Foxp3 +的数量。调节性T细胞。最后，进行了诱导拟合对接（IFD）和量子力学/分子力学（QM / MM）计算，以了解这些化合物与IDO1蛋白的相互作用，为进一步的结构修饰和优化提供了全面的指南。
• 咪唑并异吲哚类IDO1抑制剂、其制备方法及 应用
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN107501272B

  公开（公告）日：2020-03-31

  本发明属于药物领域，具体涉及一种具有式(I)结构特征的咪唑并异吲哚类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、其制备方法、以及它们作为吲哚胺2，3‑双加氧酶1(IDO1)抑制剂的用途。实验结果表明，本发明的化合物对IDO1的活性具有显著抑制作用，能够有效地促进T细胞增殖，抑制初始T细胞分化成调节性T细胞，逆转IDO1介导的免疫抑制，可以用于治疗具有IDO1介导的犬尿氨酸代谢途径的病理学特征的相关疾病，包括癌症、病毒感染、神经变性疾病、白内障、器官移植排斥、抑郁症和自身免疫性疾病等。
• COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF INDOLEAMINE-2,3-DIOXYGENASE
  申请人：Merck Patent GmbH

  公开号：US20160075711A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  The present invention relates to compounds, and pharmaceutically acceptable compositions thereof, useful as antagonists of IDO, and for the treatment of IDO-related disorders.

  本发明涉及化合物及其药学上可接受的组合物，用作IDO拮抗剂，用于治疗与IDO相关的疾病。
• 一种氘代的IDO抑制剂及其制备方法和用途
  申请人：成都海创药业有限公司

  公开号：CN106256830B

  公开（公告）日：2019-03-08

  本发明提供了一种氘代的IDO抑制剂及其制备方法和用途，提供了式Ⅰ所示化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。本发明制备的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，可以作为IDO抑制剂，可用于IDO相关疾病的治疗，尤其是癌症、病毒性感染、抑郁症、神经退行性疾病、创伤、与年龄相关的白内障、器官移植排斥反应以及自身免疫性疾病。