[(1R,2S,4R)-4-[[5-[[5-[4-((1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-5-甲基噻吩-2-基]羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基环戊基]甲基磺酸甲酯 | 1858276-04-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 四氢异喹啉
• 中文名称: [(1R,2S,4R)-4-[[5-[[5-[4-((1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-5-甲基噻吩-2-基]羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基环戊基]甲基磺酸甲酯
• 英文名称: [(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methyl-2-thienyl}carbonyl)pyrimidin-4-yl]amino}-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate
• 英文别名: TAK-981；Subasumstat；[(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate
• CAS: 1858276-04-6
• 化学式: C₂₅H₂₈ClN₅O₅S₂
• 分子量: 578.113
• InChiKey: LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N

物化性质

• 沸点：
  836.1±75.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.474±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：16.67 mg/mL（28.84 mM；超声加热至 80°C）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  193
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Subasumstat (TAK-981) 是一种新型的选择性抑制剂，能够特异性地作用于 SUMOylation 酶级联反应，具有潜在的免疫激活和抗肿瘤活性。

靶点

Target	Value
SUMOylation enzymatic cascade	()

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [(1R,2S,4R)-4-[[5-[[5-[4-((1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-5-甲基噻吩-2-基]羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基环戊基]甲基磺酸甲酯 在 乙酸铵 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 1008.0h， 以to provide the title compound as a pale white powder (86 mg, 35%)1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.82 (s, 1H) 8.57 (s, 1H) 7.61 (s, 1H) 7.46-7.51 (m, 1H) 7.34-7.40 (m, 1H) 7.11-7.15 (m, 1H) 4.76-4.85 (m, 1H) 4.13-4.26 (m, 3H) 3.81-3.92 (m, 2H) 2.81-2.93 (m, 2H) 2.42-2.56 (m, 4H) 2.12-2.33 (m, 2H) 2.00 (s, 1H) 1.89-1.98 (m, 1H) 1.35-1.53 (m, 1H) LCMS (AA)的产率得到((1R,2S,4R)-4-((5-(4-(7-chloro-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)-5-methylthiophene-2-carbonyl)pyrimidin-4-yl)amino)-2-hydroxycyclopentyl)methyl sulfamate
  参考文献：
  名称：

  HETEROARYL COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF SUMO ACTIVATING ENZYME

  摘要：

  本发明涉及化学实体，其为以下式（I）的化合物或其药学上可接受的盐；其中，Y、Ra、Ra′、Rb、Rc、X1、X2、X3、Rd、Z1和Z2具有本文所述的值，并在星号位置描绘的立体化学构型表示绝对立体化学。根据本发明的化学实体可用作Sumo激活酶（SAE）的抑制剂。进一步提供了包括本发明化合物的制药组合物以及使用这些组合物治疗增生性、炎症性、心血管和神经退行性疾病或疾患的方法。

  公开号：

  US20160009744A1
• 作为产物：
  描述：

  5-甲基-2-噻吩甲醛 在 吡啶 、 盐酸 、 正丁基锂 、 磷酸 、 三溴化磷 、 potassium carbonate 、 对甲苯磺酸 、 溶剂黄146 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基吡咯烷酮 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 43.92h， 生成 [(1R,2S,4R)-4-[[5-[[5-[4-((1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)-5-甲基噻吩-2-基]羰基]嘧啶-4-基]氨基]-2-羟基环戊基]甲基磺酸甲酯
  参考文献：
  名称：

  [EN] HETEROARYL COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF SUMO ACTIVATING ENZYME
  [FR] COMPOSÉS HÉTÉROARYLE UTILES EN TANT QU'INHIBITEURS DE L'ENZYME D'ACTIVATION SUMO

  摘要：

  公开了公式(I)的化合物或其药物可接受的盐； 其中Y、Ra、Ra'、Rb、Rc、X1、X2、X3、Rd、Z1和Z2具有本文所述的值，并且星号位置表示的立体化学配置指示绝对立体化学。 根据本公开的化学实体可用作Sumo激活酶（SAE）的抑制剂。 进一步提供了包含本公开化合物的药物组合物以及使用该组合物治疗增殖性、炎症性、心血管和神经退行性疾病或病症的方法。

  公开号：

  WO2016004136A1

文献信息

• HETEROARYL COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF SUMO ACTIVATING ENZYME
  申请人：Millennium Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20200085821A1

  公开（公告）日：2020-03-19

  Disclosed are chemical entities which are compounds of formula (I): or pharmaceutically acceptable salts thereof; wherein Y, R a , R a ′, R b , R c , X 1 , X 2 , X 3 , R d , Z 1 , and Z 2 have the values described herein and stereochemical configurations depicted at asterisked positions indicate absolute stereochemistry. Chemical entities according to the disclosure can be useful as inhibitors of Sumo Activating Enzyme (SAE). Further provided are pharmaceutical compositions comprising a compound of the disclosure and methods of using the compositions in the treatment of proliferative, inflammatory, cardiovascular, and neurodegenerative diseases or disorders.

  本发明揭示了化学实体，其为式（I）的化合物或其药学上可接受的盐；其中Y、Ra、Ra′、Rb、Rc、X1、X2、X3、Rd、Z1和Z2具有所述的值，星号标记的立体化学构型表示绝对立体化学。根据本发明的化学实体可用作Sumo激活酶（SAE）的抑制剂。还提供了含有本发明化合物的制药组合物以及使用该组合物治疗增殖性、炎症性、心血管和神经退行性疾病或疾患的方法。
• Heteroaryl compounds useful as inhibitors of sumo activating enzyme
  申请人：Millennium Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US10335410B2

  公开（公告）日：2019-07-02

  Disclosed are chemical entities which are compounds of formula (I): or pharmaceutically acceptable salts thereof; wherein Y, Ra, Ra′, Rb, Rc, X1, X2, X3, Rd, Z1, and Z2 have the values described herein and stereochemical configurations depicted at asterisked positions indicate absolute stereochemistry. Chemical entities according to the disclosure can be useful as inhibitors of Sumo Activating Enzyme (SAE). Further provided are pharmaceutical compositions comprising a compound of the disclosure and methods of using the compositions in the treatment of proliferative, inflammatory, cardiovascular, and neurodegenerative diseases or disorders.

  所公开的化学实体为式（I）化合物： 或其药学上可接受的盐；其中 Y、Ra、Ra′、Rb、Rc、X1、X2、X3、Rd、Z1 和 Z2 具有本文所述的值，星号位置描述的立体化学构型表示绝对立体化学。根据本公开的化学实体可用作苏木活化酶（SAE）的抑制剂。进一步提供了包含本公开化合物的药物组合物，以及使用该组合物治疗增殖性、炎症性、心血管和神经退行性疾病或紊乱的方法。
• Heteroaryl compounds useful as inhibitors of SUMO activating enzyme
  申请人：Millennium Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US10780090B2

  公开（公告）日：2020-09-22

  Disclosed are chemical entities which are compounds of formula (I): or pharmaceutically acceptable salts thereof; wherein Y, Ra, Ra′, Rb, Rc, X1, X2, X3, Rd, Z1, and Z2 have the values described herein and stereochemical configurations depicted at asterisked positions indicate absolute stereochemistry. Chemical entities according to the disclosure can be useful as inhibitors of Sumo Activating Enzyme (SAE). Further provided are pharmaceutical compositions comprising a compound of the disclosure and methods of using the compositions in the treatment of proliferative, inflammatory, cardiovascular, and neurodegenerative diseases or disorders.

  所公开的化学实体为式（I）化合物： 或其药学上可接受的盐；其中 Y、Ra、Ra′、Rb、Rc、X1、X2、X3、Rd、Z1 和 Z2 具有本文所述的值，星号位置描述的立体化学构型表示绝对立体化学。根据本公开的化学实体可用作苏木活化酶（SAE）的抑制剂。进一步提供了包含本公开化合物的药物组合物，以及使用该组合物治疗增殖性、炎症性、心血管和神经退行性疾病或紊乱的方法。
• Discovery of TAK-981, a First-in-Class Inhibitor of SUMO-Activating Enzyme for the Treatment of Cancer
  作者：Steven P. Langston、Stephen Grossman、Dylan England、Roushan Afroze、Neil Bence、Douglas Bowman、Nancy Bump、Ryan Chau、Bei-Ching Chuang、Christopher Claiborne、Larry Cohen、Kelly Connolly、Matthew Duffey、Nitya Durvasula、Scott Freeze、Melissa Gallery、Katherine Galvin、Jeffrey Gaulin、Rachel Gershman、Paul Greenspan、Jessica Grieves、Jianping Guo、Nanda Gulavita、Shumet Hailu、Xingyue He、Kara Hoar、Yongbo Hu、Zhigen Hu、Mitsuhiro Ito、Mi-Sook Kim、Scott Weston Lane、David Lok、Anya Lublinsky、William Mallender、Charles McIntyre、James Minissale、Hirotake Mizutani、Miho Mizutani、Nina Molchinova、Koji Ono、Ashok Patil、Mark Qian、Jessica Riceberg、Vaishali Shindi、Michael D. Sintchak、Keli Song、Teresa Soucy、Yana Wang、He Xu、Xiaofeng Yang、Agatha Zawadzka、Ji Zhang、Sai M. Pulukuri

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01491

  日期：2021.3.11
• ADMINISTRATION OF SUMO-ACTIVATING ENZYME INHIBITOR AND ANTI-CD20 ANTIBODIES
  申请人：MILLENNIUM PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：EP3820475A1

  公开（公告）日：2021-05-19