4-[2-chloro-5-[2-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]ethoxy]-4-methoxyphenyl]-2-methylsulfanyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonitrile | 950662-85-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 4-[2-chloro-5-[2-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]ethoxy]-4-methoxyphenyl]-2-methylsulfanyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonitrile
• CAS: 950662-85-8
• 化学式: C₂₁H₂₁ClFN₅O₂S
• 分子量: 461.947
• InChiKey: LQOGCFRENXIESE-ZDUSSCGKSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  112
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-chloro-2-methylsulfanyl-7-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonitrile 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 四丁基氟化铵 、 4-甲基苯磺酸吡啶 、 碳酸氢钠 、 乙二胺 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 为溶剂， 反应 28.67h， 生成 4-[2-chloro-5-[2-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]ethoxy]-4-methoxyphenyl]-2-methylsulfanyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  针对保守的水分子：使用基于片段的筛选和基于结构的优化设计4-芳基-5-氰基吡咯并[2,3- d ]嘧啶Hsp90抑制剂

  摘要：

  Hsp90分子伴侣的抑制剂有望作为抗癌药。在这里，我们描述了一系列的4-芳基-5-氰基吡咯并[2,3- d]嘧啶ATP竞争性Hsp90抑制剂，这些是通过基于NMR的专有片段文库筛选揭示的嘌呤命中结构驱动优化后鉴定的。配体-Hsp90的X射线结构与分子建模相结合，导致了保守水分子的合理置换，从而通过荧光偏振，等温滴定量热法和表面等离振子共振测定法测量了对Hsp90的亲和力。该取代是通过腈基实现的，是有效增加结合亲和力且分子量增加最小的一个例子。该化学系列中的某些化合物在体外抑制人癌细胞系的增殖，并导致致癌的Hsp90客户蛋白耗竭并伴随伴侣伴侣Hsp70升高。此外，一种化合物被证明在小鼠中具有口服生物利用度。这项工作证明了基于结构的设计对有效的Hsp90抑制剂快速进化的强大作用，以及在药物设计中考虑保守水分子的重要性。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2012.08.050

文献信息

• Pyrrolopyrimidine Derivatives Used As HSP90 Inhibitors
  申请人：Brough Paul Andrew

  公开号：US20090163490A1

  公开（公告）日：2009-06-25

  Compounds of formula (I) have HSP90 inhibitory activity and are therefore useful in the treatment of, inter alia, cancer: Formula (I) wherein R i is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, or a radical of formula -X-Alk 1 -(Z) m -(Alk 2 )n-Q wherein X is —O—, —S— —S(O)—, SO 2 —, or —NH—, Z is —O—, —S—, —(C═O)—, —(C═S)—, —S(O)—, —SO 2 —, —NR A —, or, in either orientation —C(═O)O—, —C(═O)NR A —, —C(═S)NR A —, —SO 2 NR A —, —NR A C(═O)—, or —NR A SO 2 — wherein R A is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl AIk 1 and AIk 2 are optionally substituted divalent C 1 -C 3 alkylene or C 2 -C 3 alkenylene radicals, m, n and p are independently 0 or 1, and Q is hydrogen or an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic radical; R 2 is a radical of formula —(Ar 1 ) p -(Alk 1 ) q -(Z) r -(Alk 2 ) s -Q wherein Ar 1 is an optionally substituted aryl or heteroaryl radical, Alk 1 , Alk 2 , Z, and Q are as defined above, and p, q, r and s are independently 0 or 1; and R 3 is cyano (—CN), fluoro, chloro, bromo, methyl in which in which one or more hydrogen atoms are optionally replaced by fluorine atoms, ethyl in which in which one or more hydrogen atoms are optionally replaced by fluorine atoms, cyclopropyl, —OH, —CH 2 OH, —C(O)NH 2 , —C(O)CH 3 , Or —NH 2 .

  公式（I）的化合物具有HSP90抑制活性，因此在治疗癌症等疾病方面非常有用：公式（I）其中Ri为氢、氟、氯、溴或公式-X-Alk1-(Z)m-(Alk2)n-Q的基团，其中X为-O-，-S-，-S（O）-，SO2-或-NH-，Z为-O-，-S-，-(C═O)-，-(C═S)-，-S(O)-，-SO2-，-NRA-，或以任何方向为-C（═O）O-，-C（═O）NRA-，-C（═S）NRA-，-SO2NRA-，-NRAC（═O）-或-NRASO2-，其中RA为氢或C1-C6烷基，Alk1和Alk2为可选取代的二价C1-C3烷基或C2-C3烯基基团，m、n和p独立地为0或1，Q为氢或可选取代的碳环或杂环基团；R2为公式-(Ar1)p-(Alk1)q-(Z)r-(Alk2)s-Q的基团，其中Ar1为可选取代的芳基或杂芳基基团，Alk1、Alk2、Z和Q如上所定义，p、q、r和s独立地为0或1；R3为氰（-CN）、氟、氯、溴、甲基，其中一个或多个氢原子可选地被氟原子替换，乙基，其中一个或多个氢原子可选地被氟原子替换，环丙基，-OH，-CH2OH，-C（O）NH2，-C（O）CH3或-NH2。
• PYRROLOPYRIMIDINE DERIVATIVES USED AS HSP90 INHIBITORS
  申请人：VERNALIS (R&D) LTD

  公开号：EP2007767B1

  公开（公告）日：2011-11-02
• [EN] PYRROLOPYRIMIDINE DERIVATIVES USED AS HSP90 INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRROLOPYRIMIDINE EN TANT QU'INHIBITEURS DE HSP90
  申请人：VERNALIS R & D LTD

  公开号：WO2007104944A1

  公开（公告）日：2007-09-20

  [EN] Compounds of formula (I) have HSP90 inhibitory activity and are therefore useful in the treatment of, inter alia, cancer: Formula (I) wherein R_i is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, or a radical of formula -X-Alk¹-(Z)_m-(Alk²)n-Q wherein X is -O-, -S- -S(O)-, -SO₂-, or -NH-, Z is -O-, -S-, -(C=O)-, -(C=S)-, -S(O)-, -SO₂-, -NR^A-, or, in either orientation -C(=O)O-, -C(=O)NR^A- , -C(=S)NR^A-, -SO₂NR^A-, -NR^AC(=O)-, or -NR^ASO₂- wherein R^A is hydrogen or C₁-C₆ alkyl AIk¹ and AIk² are optionally substituted divalent C₁-C₃ alkylene or C₂-C₃ alkenylene radicals, m, n and p are independently 0 or 1 , and Q is hydrogen or an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic radical; R₂ is a radical of formula -(Ar¹)_p-(Alk¹)_q-(Z)_r-(Alk²)_s-Q wherein Ar¹ is an optionally substituted aryl or heteroaryl radical, Alk¹, Alk², Z, and Q are as defined above, and p, q, r and s are independently 0 or 1 ; and R₃ is cyano (-CN), fluoro, chloro, bromo, methyl in which in which one or more hydrogen atoms are optionally replaced by fluorine atoms, ethyl in which in which one or more hydrogen atoms are optionally replaced by fluorine atoms, cyclopropyl, -OH, -CH₂OH, -C(O)NH₂, -C(O)CH₃, Or -NH₂.
  [FR] Les composés de formule (I) selon l'invention présentent une activité inhibitrice de HSP90 et peuvent donc être employés dans le traitement, entre autres, d'un cancer : Formule (I) où R_i représente un atome d'hydrogène ou un groupement fluoro, chloro, bromo, ou un radical de formule -X-Alk¹-(Z)_m-(Alk²)n-Q où X représente -O-, -S- -S(O)-, -SO₂- ou -NH-, Z représente -O-, -S-, -(C=O)-, -(C=S)-, -S(O)-, -SO₂-, -NR^A-, ou, dans l'une quelconque des orientations -C(=O)O-, -C(=O)NR^A-, -C(=S)NR^A-, -SO₂NR^A-, -NR^AC(=O)- ou -NR^ASO₂-, où R^A représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C₁-C₆, AIk¹ et AIk² représentent des radicaux alkylène en C₁-C₃ ou alcénylène en C₂-C₃ divalents éventuellement substitués, m, n et p représentent indépendamment 0 ou 1 et Q représente un atome d'hydrogène ou un radical carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué ; R₂ est un radical de formule -(Ar¹)_p-(Alk¹)_q-(Z)_r-(Alk²)_s-Q où Ar¹ représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, Alk¹, Alk², Z et Q sont tels que définis ci-avant, et p, q, r et s représentent indépendamment 0 ou 1 ; et R₃ représente un groupement cyano (-CN), fluoro, chloro, bromo, méthyle dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont éventuellement remplacés par des atomes de fluor, éthyle dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont éventuellement remplacés par des atomes de fluor, cyclopropyle, -OH, -CH₂OH, -C(O)NH₂, -C(O)CH₃ ou -NH₂.
• Targeting conserved water molecules: Design of 4-aryl-5-cyanopyrrolo[2,3-d]pyrimidine Hsp90 inhibitors using fragment-based screening and structure-based optimization
  作者：Nicholas G.M. Davies、Helen Browne、Ben Davis、Martin J. Drysdale、Nicolas Foloppe、Stephanie Geoffrey、Ben Gibbons、Terance Hart、Roderick Hubbard、Michael Rugaard Jensen、Howard Mansell、Andrew Massey、Natalia Matassova、Jonathan D. Moore、James Murray、Robert Pratt、Stuart Ray、Alan Robertson、Stephen D. Roughley、Joseph Schoepfer、Kirsten Scriven、Heather Simmonite、Stephen Stokes、Allan Surgenor、Paul Webb、Mike Wood、Lisa Wright、Paul Brough

  DOI：10.1016/j.bmc.2012.08.050

  日期：2012.11

  this chemical series inhibit the proliferation of human cancer cell lines in vitro and cause depletion of oncogenic Hsp90 client proteins and concomitant elevation of the co-chaperone Hsp70. In addition, one compound was demonstrated to be orally bioavailable in the mouse. This work demonstrates the power of structure-based design for the rapid evolution of potent Hsp90 inhibitors and the importance

  Hsp90分子伴侣的抑制剂有望作为抗癌药。在这里，我们描述了一系列的4-芳基-5-氰基吡咯并[2,3- d]嘧啶ATP竞争性Hsp90抑制剂，这些是通过基于NMR的专有片段文库筛选揭示的嘌呤命中结构驱动优化后鉴定的。配体-Hsp90的X射线结构与分子建模相结合，导致了保守水分子的合理置换，从而通过荧光偏振，等温滴定量热法和表面等离振子共振测定法测量了对Hsp90的亲和力。该取代是通过腈基实现的，是有效增加结合亲和力且分子量增加最小的一个例子。该化学系列中的某些化合物在体外抑制人癌细胞系的增殖，并导致致癌的Hsp90客户蛋白耗竭并伴随伴侣伴侣Hsp70升高。此外，一种化合物被证明在小鼠中具有口服生物利用度。这项工作证明了基于结构的设计对有效的Hsp90抑制剂快速进化的强大作用，以及在药物设计中考虑保守水分子的重要性。