丁苯那嗪 | 58-46-8

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物 - 吡嗪类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 四氢异喹啉
• 中文名称: 丁苯那嗪
• 中文别名: 3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-苯并[a]喹啉-2-酮；丁苯喹嗪；顺式-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11B-六氢-3-异丁基-2H-苯并[A]喹嗪-2-酮；顺式-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-3-异丁基-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮
• 英文名称: tetrabenazine
• 英文别名: 1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2H-benzo[a]quinolizin-2-one；(±)-tetrabenazine；(3S,11bS)-tetrabenazine；(3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]quinolizin-2-one
• CAS: 58-46-8；1026016-84-1
• 化学式: C₁₉H₂₇NO₃
• 分子量: 317.428
• InChiKey: MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N

物化性质

• 熔点：
  128-130?C
• 沸点：
  456.71°C (rough estimate)
• 密度：
  1.12
• 溶解度：
  二甲基亚砜：>10mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.63
• 拓扑面积：
  38.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险等级：
  6.1(b)
• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S24/25
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• 危险品运输编号：
  UN 3249
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1(b)
• 危险标志：
  GHS07
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

应用

丁苯那嗪最早在瑞士上市，最初用于精神分裂症的治疗。直到2008年8月，经美国食品和药品管理局（FDA）以快速审批资格批准，它成为首个且唯一的在美国治疗亨廷顿舞蹈症（HD）的药物。

作用

丁苯那嗪主要通过可逆性地抑制中枢神经系统的单胺转运蛋白2（VMAT 2），降低5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素等单胺类化合物的供应，从而产生药理活性。此外，它还能对突触前和突触后多巴胺受体有一定的拮抗作用。作为一种安全有效的治疗运动机能亢进障碍性疾病的药物，丁苯那嗪相较于传统的抗精神病药物，不会引起迟发型运动障碍。

制备

在搅拌条件下，将358克6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐和236克3-(二甲基氨基)甲基-5-甲基-2-己酮加入1000毫升水中。然后添加1克丁苯那嗪晶种，在室温下搅拌72小时。减压过滤后，用300毫升水洗，再用300毫升正庚烷洗，50度真空干燥16小时，最终得到347克黄色固体丁苯那嗪，产率86%，HPLC纯度99%。

丁苯那嗪的拆分过程如下：将0.3克（0.95毫米摩尔）丁苯那嗪和0.11克（0.48毫米摩尔）(+)-樟脑磺酸溶解在适量丙酮中，回流30分钟后冷却析晶。过滤得到白色晶体(3R,11bR)-丁苯那嗪·(+)-樟脑磺酸盐(0.10克)，该盐经解离后所得到的(3R,11bR)-丁苯那嗪游离碱的ee值为98.4%。

生物活性

Tetrabenazine（Nitoman, Xenazine）主要是一种可逆的、高亲和力的突触前神经元颗粒小泡吸收单胺的抑制剂，选择性与VMAT-2结合。它也能阻止多巴胺D2受体的作用，但其对VMAT-2的亲和力是后者的一千倍以上。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  丁苯那嗪 在 高氯酸 、 乙醇 、 dimethyl sulfide borane 、 五氯化磷 、 左旋樟脑磺酸 、 L-Selectride 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 丙酮 为溶剂， 反应 87.67h， 生成 RU 346
  参考文献：
  名称：

  Preparation and evaluation of tetrabenazine enantiomers and all eight stereoisomers of dihydrotetrabenazine as VMAT2 inhibitors

  摘要：

  Tetrabenazine (TBZ) ((+/-)-1) and dihydrotetrabenazines (DHTBZ) are potent inhibitors of VMAT2. Herein, a practical chemical resolution of (+/-)-1 and stereoselective synthesis of all eight DHTBZ stereoisomers are described. The result of VMAT2 binding assay revealed that (+)-1 (K-i = 4.47 nM) was 8000-fold more potent than ()-1 (K-i = 36,400 nM). Among all eight DHTBZ stereoisomers, (2R,3R,11bR)-DHTBZ ((+)-2: K-i= 3.96 nM) showed the greatest affinity for VMAT2. The (3R,11bR)-configuration appeared to play a key role for VMAT2 binding. In summary, (+)-1, (+)-2, and their derivatives warrant further studies in order to develop more potent and safer drugs for the treatment of chorea associated with Huntington's disease and other hyperkinetic disorders. (C) 2011 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2011.02.046
• 作为产物：
  描述：

  (3S,11bS)-tetrabenazine di-p-toluoyl-D-tartaric acid 在 水 、 potassium hydroxide 作用下， 以84 g的产率得到丁苯那嗪
  参考文献：
  名称：

  一种苯并喹嗪类衍生物的制备方法

  摘要：

  本发明涉及一种苯并喹嗪类衍生物的制备方法，属于药物化学技术领域，具体涉及一种丁苯那嗪的手性拆分方法。以丁苯那嗪消旋体为原料，通过与手性酸成盐、打浆、解离等步骤简便有效地制得高光学纯度的(3R,11bR)‑丁苯那嗪或(3S,11bS)‑丁苯那嗪。该方法和现有工艺相比，优势在于各步反应条件温和，收率高，操作简便，工艺稳定，适于大规模工业化生产。

  公开号：

  CN111285867B

文献信息

• SUBSTITUTED 3-ISOBUTYL-9,10-DIMETHOXY-1,3,4,6,7,11B-HEXAHYDRO-2H-PYRIDO[2,1-a]ISOQUINOLIN-2-OL COMPOUNDS, THEIR SYNTHESIS, AND USE THEREOF
  申请人：DISPERSOL TECHNOLOGIES, LLC

  公开号：US20210087191A1

  公开（公告）日：2021-03-25

  The invention relates to substituted 3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-ol compounds, their synthesis, pharmaceutical compositions containing them, and methods of using them in the treatment of disorders benefiting from inhibition of vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2).

  这项发明涉及替代的3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇化合物，它们的合成，含有它们的药物组合物，以及在治疗受益于抑制囊泡单胺转运体2（VMAT2）的紊乱时使用它们的方法。
• [EN] HYPOGLYCEMIC DIHYDROPYRIDONES<br/>[FR] DIHYDROPYRIDONES HYPOGLYCÉMIQUES
  申请人：UNIV COLUMBIA

  公开号：WO2010016939A1

  公开（公告）日：2010-02-11

  The present invention provides, inter alia, a compound of formula I: wherein the substituent designations are indicated in the Specification. The present invention also provides pharmaceutical compositions comprising a compound of formula I, and methods of treatment or prevention of diabetes or hyperglycemia in a patient, and of normalizing blood glucose levels in a subject, by administering an effective amount of a compound of formula I.

  本发明提供了一种化合物，其化学式为I：其中取代基的指定如规范中所示。本发明还提供了包含化合物I的药物组合物，以及通过给予化合物I的有效量来治疗或预防糖尿病或高血糖的方法，并通过给予化合物I来使受试者的血糖水平正常化。
• Redox-Annulation of Cyclic Amines and β-Ketoaldehydes
  作者：Weijie Chen、Daniel Seidel

  DOI：10.1021/acs.orglett.6b00151

  日期：2016.3.4

  Benzo[a]quinolizine-2-one derivatives are readily assembled from 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and β-ketoaldehydes by means of a new intramolecular redox-Mannich process. These reactions are promoted by simple acetic acid and are thought to involve azomethine ylides as reactive intermediates.

  通过新的分子内氧化还原-曼尼希方法，可以容易地将1,2,3,4-四氢异喹啉和β-酮醛组装成苯并[ a ]喹啉嗪-2-酮衍生物。这些反应通过简单的乙酸促进，并被认为涉及偶氮甲亚胺作为反应性中间体。
• Novel Process for Preparation of Tetrabenazine and Deutetrabenazine
  作者：Purna Chandra Ray、Yogesh Dadaji Pawar、Dnyaneshwar Tukaram Singare、Tushar Nandkumar Deshpande、Girij Pal Singh

  DOI：10.1021/acs.oprd.8b00011

  日期：2018.4.20

  A novel process for the synthesis of tetrabenazine (1) and deutetrabenazine (2), two well-known drugs used for the treatment of chorea associated with Huntington’s disease, has been developed. All of the reaction parameters were optimized through a series of reactions and by using Design of Experiment techniques. The newly developed methods are industrially scalable and employ cheap, commercially available

  已经开发了一种新的合成方法，用于合成丁苯那嗪（1）和氘代苯那嗪（2），这是两种用于治疗与亨廷顿氏病相关的舞蹈病的著名药物。通过一系列反应并使用“实验设计”技术对所有反应参数进行了优化。新开发的方法在工业上是可扩展的，并且使用廉价的可商购的原料，因此是高效的。附加的优点是，已开发的方法避免了使用遗传毒性烷基化剂，因此可以认为是现有方法的安全可行替代品。
• [EN] DIHYDROTETRABENAZINES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM<br/>[FR] DIHYDROTETRABENAZINES ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT
  申请人：CAMBRIDGE LAB LTD

  公开号：WO2005077946A1

  公开（公告）日：2005-08-25

  The invention provides novel isomers of dihydrotetrabenazine, individual enantiomers and mixtures thereof wherein the dihydrotetrabenazine is a 3,11 b-cis- dihydrotetrabenazine. Also provided are methods for the preparation of the novel isomers, pharmaceutical compositions containing them and their use in treating hyperkinetic movement disorders such as Huntington's disease, hemiballismus, senile chorea, tic, tardive dyskinesia and Tourette's syndrome.

  该发明提供了二氢四甲基单胺的新异构体、单体对映体和混合物，其中二氢四甲基单胺是3,11 b-顺式-二氢四甲基单胺。还提供了制备新异构体的方法、含有它们的药物组合物以及它们在治疗高动力性运动障碍如亨廷顿病、半球动作障碍、老年舞蹈症、抽动症、迟发性运动障碍和抽动症候群中的用途。