Tuning the Metabolic Stability of Visual Cycle Modulators through Modification of an RPE65 Recognition Motif
作者:Marco Bassetto、Jordan Zaluski、Bowen Li、Jianye Zhang、Mohsen Badiee、Philip D. Kiser、Gregory P. Tochtrop
DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c00461
日期:2023.6.22
further development including: (1) metabolic deamination of the γ-amino-α-aryl alcohol, which mediates targeted RPE65 inhibition, and (2) unwanted long-lasting RPE65 inhibition. We sought to address these issues by more broadly defining the structure–activity relationships of the RPE65 recognition motif via the synthesis of a family of novel derivatives, which were tested in vitro and in vivo for RPE65
在眼睛中,全反式视网膜向 11-顺式视网膜的异构化是通过称为视觉周期的代谢途径完成的,该途径对视力至关重要。RPE65 是该通路必需的反式顺式异构酶。Emixusat 是一种类维生素 A 模拟物 RPE65 抑制剂,被开发为治疗性视觉周期调节剂,用于治疗视网膜病变。然而,药代动力学责任限制了其进一步发展,包括:(1) γ-氨基-α-芳醇的代谢脱氨,介导靶向 RPE65 抑制,以及 (2) 不需要的持久 RPE65 抑制。我们试图通过合成一系列新型衍生物来更广泛地定义 RPE65 识别基序的结构-活性关系来解决这些问题,这些衍生物在体外和体内进行了 RPE65 抑制测试。我们鉴定了一种有效的仲胺衍生物,具有脱氨抗性并保留了 RPE65 抑制活性。我们的数据提供了对 emixustat 分子的活性保持修饰的见解,可用于调整其药理特性。