4-(((4-(N-(4-chlorobenzyl)-N-cyclopentylsulfamoyl)-N-(piperidin-4-ylmethyl)phenyl)sulfonamido)methyl)-2-(methylamino)benzoic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 4-(((4-(N-(4-chlorobenzyl)-N-cyclopentylsulfamoyl)-N-(piperidin-4-ylmethyl)phenyl)sulfonamido)methyl)-2-(methylamino)benzoic acid
• 英文别名: 4-[[[4-[(4-Chlorophenyl)methyl-Cyclopentyl-Sulfamoyl]phenyl]sulfonyl-(Piperidin-4-Ylmethyl)amino]methyl]-2-(Methylamino)benzoic Acid；4-[[[4-[(4-chlorophenyl)methyl-cyclopentylsulfamoyl]phenyl]sulfonyl-(piperidin-4-ylmethyl)amino]methyl]-2-(methylamino)benzoic acid
• 化学式: C₃₃H₄₁ClN₄O₆S₂
• 分子量: 689.297
• InChiKey: AAUHXDBDDJEFRE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  46
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  153
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(((4-(N-(4-chlorobenzyl)-N-cyclopentylsulfamoyl)-N-(piperidin-4-ylmethyl)phenyl)sulfonamido)methyl)-2-(methylamino)benzoic acid 、 在 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  Discovery of Novel PDEδ Autophagic Degraders: A Case Study of Autophagy-Tethering Compound (ATTEC)

  摘要：

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.3c00161
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl 4-cyano-2-fluorobenzoate 在 三乙酰氧基硼氢化钠 、 二异丁基氢化铝 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 5.5h， 生成 4-(((4-(N-(4-chlorobenzyl)-N-cyclopentylsulfamoyl)-N-(piperidin-4-ylmethyl)phenyl)sulfonamido)methyl)-2-(methylamino)benzoic acid
  参考文献：
  名称：

  具有多达7个H键和皮摩尔亲和力的PDE6δ-KRas抑制剂化学型，可防止Arl2有效释放抑制剂。

  摘要：

  小分子抑制KRas癌蛋白和伴侣PDE6δ之间的相互作用会损害KRas在细胞中的空间组织和信号传导。然而，尽管有效的在体外（结合ķ d <10牛顿米），与Ras信号和生长抑制干扰要求5-20μ米化合物浓度。我们证明，这些发现可以通过释放因子Arl2从PDE6δ快速释放高亲和力抑制剂来解释。通过新的高选择性抑制剂克服了这一局限，该抑制剂以最多7个氢键与PDE6δ结合，形成皮摩尔亲和力。它们被Arl2释放的程度大大降低，并且代表性化合物选择性地抑制了KRas突变和依赖性细胞的生长，并记录了迄今为止最高的活性。我们的发现表明，非常有效的KRas-PDE6δ相互作用抑制剂可能会损害由致癌性KRas驱动的肿瘤的生长。

  DOI：

  10.1002/anie.201610957

文献信息

• [EN] BENZENE DISULFONAMIDE FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] BENZÈNEDISULFONAMIDE POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：MAX PLANCK GESELLSCHAFT

  公开号：WO2018130625A1

  公开（公告）日：2018-07-19

  The present invention relates to novel substituted benzene disulfonamides, as well as pharmaceutical compositions containing at least one of these substituted benzene disulfonamides together with at least one pharmaceutically acceptable carrier, excipient and/or diluent. Said substituted benzene disulfonamides are binding to the prenyl binding pocket of PDE6δ and therefore, are useful for the prophylaxis and treatment of cancer by inhibition of the binding of PDE6δ to farnesylated Ras proteins and thereby, inhibition of oncogenic Ras signaling in cells.

  本发明涉及新型取代苯二磺胺基化合物，以及包含至少一种这些取代苯二磺胺基化合物的药物组合物，与至少一种药用可接受载体、赋形剂和/或稀释剂一起。所述取代苯二磺胺基化合物结合到PDE6δ的萜基结合口袋，因此，通过抑制PDE6δ与法尼基化的Ras蛋白的结合，从而抑制细胞中致癌Ras信号传导，对癌症的预防和治疗具有用处。
• BENZENE DISULFONAMIDE FOR THE TREATMENT OF CANCER
  申请人：Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V.

  公开号：EP3351544A1

  公开（公告）日：2018-07-25

  The present invention relates to novel substituted benzene disulfonamides of formula (I), as well as pharmaceutical compositions containing at least one of these substituted benzene disulfonamides together with at least one pharmaceutically acceptable carrier, excipient and/or diluent. Said substituted benzene disulfonamides are binding to the prenyl binding pocket of PDE6δ and therefore, are useful for the prophylaxis and treatment of cancer by inhibition of the binding of PDE6δ to farnesylated Ras proteins and thereby, inhibition of oncogenic Ras signaling in cells.

  本发明涉及式（I）的新型取代苯二磺酰胺类化合物，以及含有至少一种此类取代苯二磺酰胺类化合物和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂的药物组合物。所述取代苯二磺酰胺与 PDE6δ 的芳基结合口袋结合，因此，通过抑制 PDE6δ 与法尼基化的 Ras 蛋白结合，从而抑制细胞中致癌的 Ras 信号传导，可用于预防和治疗癌症。
• Benzene disulfonamide for the treatment of cancer
  申请人：Max-Planck-Gesellschaft zur Forderung der Wissenschaften e.V.

  公开号：US10913710B2

  公开（公告）日：2021-02-09

  The present invention relates to novel substituted benzene disulfonamides, as well as pharmaceutical compositions containing at least one of these substituted benzene disulfonamides together with at least one pharmaceutically acceptable carrier, excipient and/or diluent. Said substituted benzene disulfonamides are binding to the prenyl binding pocket of PDE6δ and therefore, are useful for the prophylaxis and treatment of cancer by inhibition of the binding of PDE6δ to farnesylated Ras proteins and thereby, inhibition of oncogenic Ras signaling in cells.

  本发明涉及新型取代苯二磺酰胺类化合物，以及含有至少一种此类取代苯二磺酰胺类化合物和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂的药物组合物。所述取代苯二磺酰胺类药物与 PDE6δ 的芳基结合口袋结合，因此，通过抑制 PDE6δ 与法尼基化 Ras 蛋白的结合，从而抑制细胞中致癌的 Ras 信号传导，可用于预防和治疗癌症。
• A PDE6δ-KRas Inhibitor Chemotype with up to Seven H-Bonds and Picomolar Affinity that Prevents Efficient Inhibitor Release by Arl2
  作者：Pablo Martín-Gago、Eyad K. Fansa、Christian H. Klein、Sandip Murarka、Petra Janning、Marc Schürmann、Malte Metz、Shehab Ismail、Carsten Schultz-Fademrecht、Matthias Baumann、Philippe I. H. Bastiaens、Alfred Wittinghofer、Herbert Waldmann

  DOI：10.1002/anie.201610957

  日期：2017.2.20

  that these findings can be explained by fast release of high‐affinity inhibitors from PDE6δ by the release factor Arl2. This limitation is overcome by novel highly selective inhibitors that bind to PDE6δ with up to 7 hydrogen bonds, resulting in picomolar affinity. Their release by Arl2 is greatly decreased, and representative compounds selectively inhibit growth of KRas mutated and ‐dependent cells

  小分子抑制KRas癌蛋白和伴侣PDE6δ之间的相互作用会损害KRas在细胞中的空间组织和信号传导。然而，尽管有效的在体外（结合ķ d <10牛顿米），与Ras信号和生长抑制干扰要求5-20μ米化合物浓度。我们证明，这些发现可以通过释放因子Arl2从PDE6δ快速释放高亲和力抑制剂来解释。通过新的高选择性抑制剂克服了这一局限，该抑制剂以最多7个氢键与PDE6δ结合，形成皮摩尔亲和力。它们被Arl2释放的程度大大降低，并且代表性化合物选择性地抑制了KRas突变和依赖性细胞的生长，并记录了迄今为止最高的活性。我们的发现表明，非常有效的KRas-PDE6δ相互作用抑制剂可能会损害由致癌性KRas驱动的肿瘤的生长。
• Discovery of Novel PDEδ Autophagic Degraders: A Case Study of Autophagy-Tethering Compound (ATTEC)
  作者：Jingying Bao、Zhenqian Chen、Yu Li、Long Chen、Wei Wang、Chunquan Sheng、Guoqiang Dong

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.3c00161

  日期：2024.1.11