5-((E)-4-(((1R,4R)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)methyl)-3-fluorostyryl)-3-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-2-methyl-N-((1-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydroisoquinolin-4-yl)methyl)benzamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二苯乙烯类
• 英文名称: 5-((E)-4-(((1R,4R)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)methyl)-3-fluorostyryl)-3-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-2-methyl-N-((1-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydroisoquinolin-4-yl)methyl)benzamide
• 化学式: C₄₀H₄₉FN₄O₄
• 分子量: 668.852
• InChiKey: AHAHCYJWKPEBTM-LNIQNIIESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.09
• 重原子数：
  49.0
• 可旋转键数：
  10.0
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  86.9
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  6.0

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-甲基-3-硝基苯甲酸 在 N-甲基吗啉 、 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 1,3-二溴-5,5-二甲基海因 、 硫酸 、 铁粉 、 sodium carbonate 、 氯化铵 、 溶剂黄146 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 44.0h， 生成 5-((E)-4-(((1R,4R)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)methyl)-3-fluorostyryl)-3-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-2-methyl-N-((1-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydroisoquinolin-4-yl)methyl)benzamide
  参考文献：
  名称：

  （E）-1,2-二苯乙烯基EZH2抑制剂的设计与合成。

  摘要：

  zeste同源物2（EZH2）的增强子是多梳抑制复合物2（PRC2）的催化亚基，与癌症进展转移和不良预后有关。基于具有低纳摩尔活性的EZH2抑制剂SKLB1049，我们扩展了“尾巴”区域，获得了一系列作为新型EZH2抑制剂的（E）-1,2-二苯乙烯衍生物。SAR探索和初步评估导致发现了有效的新型EZH2抑制剂9b（EZH2WT IC50 = 22.0 nM）。化合物9b抑制WSU-DLCL2和SU-DHL-4细胞系的增殖（IC50分别为1.61 µM和2.34 µM）。生物学评估表明，9b是野生型EZH2的有效抑制剂，并以浓度依赖的方式大大降低了H3K27me3的总体水平。进一步的研究表明9b可以显着诱导SU-DHL-4细胞凋亡。这些发现表明9b将是用于进一步优化和评估的有吸引力的先导化合物。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2020.126957

文献信息

• Design and synthesis of (E)-1,2-diphenylethene-based EZH2 inhibitors
  作者：Hualong He、Xi Hu、Fei Teng、Zhihao Liu、Qiangsheng Zhang、Zhanzhan Feng、Qiang Feng、Luoting Yu

  DOI：10.1016/j.bmcl.2020.126957

  日期：2020.3

  Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) serves as the catalytic subunit of the polycomb repression complex 2 (PRC2), which is implicated in cancer progression metastasis and poor prognosis. Based on our EZH2 inhibitor SKLB1049 with low nanomolar activity, we extended the "tail" region to get a series of (E)-1,2-diphenylethene derivatives as novel EZH2 inhibitors. SAR exploration and preliminary assessment

  zeste同源物2（EZH2）的增强子是多梳抑制复合物2（PRC2）的催化亚基，与癌症进展转移和不良预后有关。基于具有低纳摩尔活性的EZH2抑制剂SKLB1049，我们扩展了“尾巴”区域，获得了一系列作为新型EZH2抑制剂的（E）-1,2-二苯乙烯衍生物。SAR探索和初步评估导致发现了有效的新型EZH2抑制剂9b（EZH2WT IC50 = 22.0 nM）。化合物9b抑制WSU-DLCL2和SU-DHL-4细胞系的增殖（IC50分别为1.61 µM和2.34 µM）。生物学评估表明，9b是野生型EZH2的有效抑制剂，并以浓度依赖的方式大大降低了H3K27me3的总体水平。进一步的研究表明9b可以显着诱导SU-DHL-4细胞凋亡。这些发现表明9b将是用于进一步优化和评估的有吸引力的先导化合物。