N-(2-methyl-5-((6-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phenyl)-4-((4- methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-(2-methyl-5-((6-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phenyl)-4-((4- methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide
• 英文别名: 4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-N-[2-methyl-5-[(6-pyridin-3-yl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)oxy]phenyl]-3-(trifluoromethyl)benzamide
• 化学式: C₃₁H₂₉F₃N₈O₂
• 分子量: 602.619
• InChiKey: APOYTQAGCJHIDJ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  44
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  112
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4,6-dichloro-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine 在 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 sodium carbonate 、 potassium carbonate 、 三氟乙酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 N-(2-methyl-5-((6-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phenyl)-4-((4- methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)benzamide
  参考文献：
  名称：

  发现4-甲基-N-（4-（（4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-3-（三氟甲基）苯基）-3-（（6-（吡啶-3-基）-1H-吡唑并[ 3,4-d]嘧啶-4-基）-氧）苯甲酰胺作为有效的RET抑制剂及其关守突变体。

  摘要：

  转染过程中重排的受体酪氨酸激酶（RET）在几种癌症中起关键作用，包括甲状腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）。当前，有几种FDA批准的RET抑制剂，但它们的适应症仅限于甲状腺癌，没有一个能克服其Gatekeeper突变体（V804L和V804M）。在这里，我们报告使用II型激酶抑制剂的合理设计策略，发现了9x代表有效和选择性RET抑制剂的新化学型的发现。9x对NSCLC相关致癌融合KIF5B-RET和CCDC6-RET以及关守突变体转化的Ba / F3细胞均显示出优异的抗增殖活性，且GI 50最低9 nM，对野生型RET和RET突变蛋白具有显着的抑制活性，最佳IC 50为4 nM。更重要的是，9x还显示出对RET阳性NSCLC细胞LC-2 / ad的纳摩尔效价，但对一组RET阴性癌细胞（如A549，H3122，A375或亲代Ba / F3细胞）没有纳摩尔效价，表明其选择性'目标上的效果。在小鼠

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112755

文献信息

• SUBSTITUTED ARYL ETHER COMPOUND, PREPARATION METHOD THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF
  申请人：Xiamen University

  公开号：US20200123162A1

  公开（公告）日：2020-04-23

  The present invention relates to a compound having the following formula, or a stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, preparation method thereof, pharmaceutical composition comprising the same and use of the compound in the manufacture of a medicament for preventing or treating tumor, wherein the substituents are as defined in the specification.

  本发明涉及具有以下公式的化合物，或其立体异构体，其前药，其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂，其制备方法，包含同样化合物的药物组合物以及该化合物在制造用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途，其中取代基如规范中定义。
• Substituted aryl ether compound, preparation method thereof, pharmaceutical composition and use thereof
  申请人：Xiamen University

  公开号：US11319322B2

  公开（公告）日：2022-05-03

  The present invention relates to a compound having the following formula, or a stereoisomer thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, preparation method thereof, pharmaceutical composition comprising the same and use of the compound in the manufacture of a medicament for preventing or treating tumor, wherein the substituents are as defined in the specification.

  本发明涉及一种具有下式的化合物或其立体异构体、其原药、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶液、其制备方法、包含其的药物组合物以及该化合物在制造预防或治疗肿瘤的药物中的用途，其中取代基如说明书中所定义。
• Discovery of 4-methyl-N-(4-((4-methylpiperazin- 1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-((6-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-oxy)benzamide as a potent inhibitor of RET and its gatekeeper mutant
  作者：Xiaoyang Li、Jingyi Su、Yanru Yang、Wenhua Lian、Zhou Deng、Zaiyou Yang、Guyue Chen、Baoding Zhang、Chao Dong、Xueyan Liu、Li Li、Zheng Wang、Zhiyu Hu、Qingyan Xu、Xianming Deng

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112755

  日期：2020.12

  transfection (RET) plays pivotal roles in several cancers, including thyroid carcinoma and non-small cell lung cancer (NSCLC). Currently, there are several FDA-approved RET inhibitors, but their indication is limited to thyroid cancer, and none can overcome their gatekeeper mutants (V804L and V804M). Here, we report the discovery of 9x representing a new chemotype of potent and selective RET inhibitors, using

  转染过程中重排的受体酪氨酸激酶（RET）在几种癌症中起关键作用，包括甲状腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）。当前，有几种FDA批准的RET抑制剂，但它们的适应症仅限于甲状腺癌，没有一个能克服其Gatekeeper突变体（V804L和V804M）。在这里，我们报告使用II型激酶抑制剂的合理设计策略，发现了9x代表有效和选择性RET抑制剂的新化学型的发现。9x对NSCLC相关致癌融合KIF5B-RET和CCDC6-RET以及关守突变体转化的Ba / F3细胞均显示出优异的抗增殖活性，且GI 50最低9 nM，对野生型RET和RET突变蛋白具有显着的抑制活性，最佳IC 50为4 nM。更重要的是，9x还显示出对RET阳性NSCLC细胞LC-2 / ad的纳摩尔效价，但对一组RET阴性癌细胞（如A549，H3122，A375或亲代Ba / F3细胞）没有纳摩尔效价，表明其选择性'目标上的效果。在小鼠