3-[2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-5-yl]benzyl carbamimidoylcarbamate L-tartrate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 3-[2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-5-yl]benzyl carbamimidoylcarbamate L-tartrate
• 英文别名: 3-[2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-5-yl]benzyl carbamimidoylcarbamate (2R,3R)-tartrate；(2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;[3-(2-morpholin-4-ylpyrimidin-5-yl)phenyl]methyl N-carbamimidoylcarbamate
• 化学式: C₄H₆O₆*C₁₇H₂₀N₆O₃
• 分子量: 506.472
• InChiKey: ASRWZWHTEIMEDR-LREBCSMRSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.23
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  244
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  12

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-(4-吗啡啉基)嘧啶-5-硼酸嚬哪醇酯 、 3-溴苯甲醇 在 四(三苯基膦)钯 、 sodium carbonate 、 N,N'-羰基二咪唑 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.5h， 生成 3-[2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-5-yl]benzyl carbamimidoylcarbamate L-tartrate
  参考文献：
  名称：

  氨基甲酰胺基氨基甲酸酯衍生物作为新型血管黏附蛋白-1抑制剂的合成与结构活性关系

  摘要：

  血管粘附蛋白1（VAP-1）是治疗糖尿病性肾病的有希望的治疗靶标。在这里，我们对甘氨酸酰胺衍生物1进行了结构优化，我们先前曾报道过它是一种新型VAP-1抑制剂，以改善狗和猴血浆中的稳定性以及水溶性。通过化学修饰甘氨酸酰胺衍生物的右侧部分，我们鉴定出了氨基甲酰氨基甲酸酯衍生物20c，该衍生物在犬和猴血浆中显示出稳定性，同时保持了VAP-1抑制活性。我们还发现，在20 ℃下将嘧啶环转化成饱和环对于改善水溶性是有效的。这导致鉴定出28a和35作为中度VAP-1抑制剂，具有优异的水溶性。进一步的优化导致鉴定出2-氟-3- {3-[（6-甲基吡啶基-3-基）氧基]氮杂环丁烷-1-基}苄基氨基甲酰氨基甲酸酯（40b），与人VAP-1的抑制活性相似。1具有改善的水溶性。40b显示出比1更有效的离体效力，口服0.3 mg / kg后1 h大鼠血浆VAP-1抑制活性为92％。在我们的药代动力学研究中，40b

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2017.09.036

文献信息

• GUANIDINE COMPOUND
  申请人：Astellas Pharma Inc.

  公开号：US20130143860A1

  公开（公告）日：2013-06-06

  [Problem] The present invention provides a compound which is useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition, in particular, a pharmaceutical composition for preventing and/or treating VAP-1-related diseases. [Means for Solution] The present inventors have conducted intensive studies on a compound having a VAP-1 inhibitory activity, and as a result, they have found that the compound or a salt thereof of the present invention exhibits an excellent VAP-1 inhibitory activity and is useful for preventing and/or treating VAP-1-related diseases, in particular, diabetic nephropathy or diabetic macular edema, thereby completing the present invention. In addition, the present invention relates to a pharmaceutical composition, in particular, a pharmaceutical composition for preventing and/or treating VAP-1-related diseases, which comprises the compound or a salt thereof of the present invention, and an excipient.

  [问题]本发明提供一种化合物，用作药物组合物的活性成分，特别是用于预防和/或治疗与VAP-1相关的疾病的药物组合物。 [解决方法]本发明人对具有VAP-1抑制活性的化合物进行了深入研究，结果发现本发明的化合物或其盐表现出优异的VAP-1抑制活性，可用于预防和/或治疗与VAP-1相关的疾病，特别是糖尿病肾病或糖尿病黄斑水肿，从而完成了本发明。此外，本发明涉及一种药物组合物，特别是用于预防和/或治疗与VAP-1相关的疾病的药物组合物，其包括本发明的化合物或其盐和赋形剂。
• US8716470B2
  申请人：——

  公开号：US8716470B2

  公开（公告）日：2014-05-06
• US9556160B2
  申请人：——

  公开号：US9556160B2

  公开（公告）日：2017-01-31
• Synthesis and structure activity relationships of carbamimidoylcarbamate derivatives as novel vascular adhesion protein-1 inhibitors
  作者：Susumu Yamaki、Hiroyoshi Yamada、Akira Nagashima、Mitsuhiro Kondo、Yoshiaki Shimada、Keitaro Kadono、Kosei Yoshihara

  DOI：10.1016/j.bmc.2017.09.036

  日期：2017.11

  moderate VAP-1 inhibitors with excellent aqueous solubility. Further optimization led to the identification of 2-fluoro-3-3-[(6-methylpyridin-3-yl)oxy]azetidin-1-yl}benzyl carbamimidoylcarbamate (40b), which showed similar human VAP-1 inhibitory activity to 1 with improved aqueous solubility. 40b showed more potent ex vivo efficacy than 1, with rat plasma VAP-1 inhibitory activity of 92% at 1 h after

  血管粘附蛋白1（VAP-1）是治疗糖尿病性肾病的有希望的治疗靶标。在这里，我们对甘氨酸酰胺衍生物1进行了结构优化，我们先前曾报道过它是一种新型VAP-1抑制剂，以改善狗和猴血浆中的稳定性以及水溶性。通过化学修饰甘氨酸酰胺衍生物的右侧部分，我们鉴定出了氨基甲酰氨基甲酸酯衍生物20c，该衍生物在犬和猴血浆中显示出稳定性，同时保持了VAP-1抑制活性。我们还发现，在20 ℃下将嘧啶环转化成饱和环对于改善水溶性是有效的。这导致鉴定出28a和35作为中度VAP-1抑制剂，具有优异的水溶性。进一步的优化导致鉴定出2-氟-3- 3-[（6-甲基吡啶基-3-基）氧基]氮杂环丁烷-1-基}苄基氨基甲酰氨基甲酸酯（40b），与人VAP-1的抑制活性相似。1具有改善的水溶性。40b显示出比1更有效的离体效力，口服0.3 mg / kg后1 h大鼠血浆VAP-1抑制活性为92％。在我们的药代动力学研究中，40b