2-chloro-5-fluoro-4-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)pyrimidine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 2-chloro-5-fluoro-4-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)pyrimidine
• 英文别名: 2-Chloro-5-fluoro-4-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)pyrimidine；2-chloro-5-fluoro-4-(2-methylpyrazol-3-yl)pyrimidine
• 化学式: C₈H₆ClFN₄
• 分子量: 212.614
• InChiKey: AXPHHUFTMPVRGB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  43.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-chloro-5-fluoro-4-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)pyrimidine 在 sodium hydride 、 caesium carbonate 、 copper dichloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 二甲基亚砜 为溶剂， 70.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 21.5h， 生成 3-(4-(5-fluoro-4-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)pyrimidin-2-yloxy)-but-1-ynyl)oxazolidin-2-one
  参考文献：
  名称：

  酰胺与嘧啶的分子内逆电子需求[4 + 2]环加成：作用域和密度泛函理论的见解

  摘要：

  从生命科学到催化，4-氨基吡啶通常是化学工业中有价值的支架。我们在这里报告了结构多样的多环稠合和螺-4-氨基吡啶的集合，它们仅需三步即可从市售嘧啶中制备。此短序列的关键步骤是嘧啶和乙酰胺之间的[4 + 2] /复古-[4 + 2]环加成，这构成了乙酰胺中的首个实例，在[4 + 2]环加成中表现为富电子的亲二烯体。反应。此外，与间歇模式相比，在过热的甲苯中以连续模式运行ihDA / rDA反应可克服MW反应有限的可扩展性，从而显着提高产量。最后，

  DOI：

  10.1021/acs.joc.6b02986
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氯-5-氟嘧啶 、 1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯 在 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 potassium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 水 为溶剂， 以42%的产率得到2-chloro-5-fluoro-4-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)pyrimidine
  参考文献：
  名称：

  Discovery of N,4-Di(1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-amine-Derived CDK2 Inhibitors as Potential Anticancer Agents: Design, Synthesis, and Evaluation

  摘要：

  细胞周期蛋白依赖性激酶 2（CDK2）作为开发新型癌症治疗方法和改善 CDK4/6 抑制剂耐药性的靶点，一直备受关注。然而，一种选择性 CDK2 抑制剂尚未获得临床批准。为了发现新型、强效和选择性 CDK2 抑制剂，我们用吡唑衍生物对先前先导化合物 1 的苯磺酰胺分子进行了生物异构取代，得到了一系列新型 N,4-二（1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-胺，这些化合物具有强效的 CDK2 抑制活性。其中，15 是最有效的 CDK2 抑制剂（Ki = 0.005 µM），对其他 CDK 具有一定的选择性。同时，该化合物对 13 种癌细胞株显示出亚微摩级的抗增殖活性（GI50 = 0.127-0.560 μM）。对卵巢癌细胞的机理研究显示，15 能降低视网膜母细胞瘤 Thr821 处的磷酸化，使细胞停滞在 S 期和 G2/M 期，并诱导细胞凋亡。这些结果表明，N,4-二（1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-胺支架具有开发成治疗癌症的强效和选择性 CDK2 抑制剂的潜力。

  DOI：

  10.3390/molecules28072951

文献信息

• [EN] PIPERAZINE CYCLIC UREAS<br/>[FR] URÉES CYCLIQUES DU TYPE PIPÉRAZINE
  申请人：SIRONAX LTD

  公开号：WO2021233397A1

  公开（公告）日：2021-11-25

  Provided are piperazine cyclic urea compounds that inhibit cellular necrosis and/or human receptor interacting protein 1 kinase (RIP1), pharmaceutically acceptable salts, hydrates and stereoisomers thereof. Provided are also pharmaceutical compositions, methods of making, and methods of use which include treating a person in need thereof with an effective amount of the compound or composition, and detecting a resultant improvement in the person's health or condition.

  提供了抑制细胞坏死和/或人类受体相互作用蛋白1激酶（RIP1）的哌嗪环脲化合物，其药学上可接受的盐、水合物和立体异构体。还提供了药物组合物、制备方法和使用方法，包括使用有效量的化合物或组合物治疗需要的人，并检测人的健康或状况的改善。
• Discovery of N,4-Di(1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-amine-Derived CDK2 Inhibitors as Potential Anticancer Agents: Design, Synthesis, and Evaluation
  作者：Biruk Sintayehu Fanta、Jimma Lenjisa、Theodosia Teo、Lianmeng Kou、Laychiluh Mekonnen、Yuchao Yang、Sunita K. C. Basnet、Ramin Hassankhani、Matthew J. Sykes、Mingfeng Yu、Shudong Wang

  DOI：10.3390/molecules28072951

  日期：——

  Cyclin-dependent kinase 2 (CDK2) has been garnering considerable interest as a target to develop new cancer treatments and to ameliorate resistance to CDK4/6 inhibitors. However, a selective CDK2 inhibitor has yet to be clinically approved. With the desire to discover novel, potent, and selective CDK2 inhibitors, the phenylsulfonamide moiety of our previous lead compound 1 was bioisosterically replaced with pyrazole derivatives, affording a novel series of N,4-di(1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-amines that exhibited potent CDK2 inhibitory activity. Among them, 15 was the most potent CDK2 inhibitor (Ki = 0.005 µM) with a degree of selectivity over other CDKs tested. Meanwhile, this compound displayed sub-micromolar antiproliferative activity against a panel of 13 cancer cell lines (GI50 = 0.127–0.560 μM). Mechanistic studies in ovarian cancer cells revealed that 15 reduced the phosphorylation of retinoblastoma at Thr821, arrested cells at the S and G2/M phases, and induced apoptosis. These results accentuate the potential of the N,4-di(1H-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-amine scaffold to be developed into potent and selective CDK2 inhibitors for the treatment of cancer.

  细胞周期蛋白依赖性激酶 2（CDK2）作为开发新型癌症治疗方法和改善 CDK4/6 抑制剂耐药性的靶点，一直备受关注。然而，一种选择性 CDK2 抑制剂尚未获得临床批准。为了发现新型、强效和选择性 CDK2 抑制剂，我们用吡唑衍生物对先前先导化合物 1 的苯磺酰胺分子进行了生物异构取代，得到了一系列新型 N,4-二（1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-胺，这些化合物具有强效的 CDK2 抑制活性。其中，15 是最有效的 CDK2 抑制剂（Ki = 0.005 µM），对其他 CDK 具有一定的选择性。同时，该化合物对 13 种癌细胞株显示出亚微摩级的抗增殖活性（GI50 = 0.127-0.560 μM）。对卵巢癌细胞的机理研究显示，15 能降低视网膜母细胞瘤 Thr821 处的磷酸化，使细胞停滞在 S 期和 G2/M 期，并诱导细胞凋亡。这些结果表明，N,4-二（1H-吡唑-4-基）嘧啶-2-胺支架具有开发成治疗癌症的强效和选择性 CDK2 抑制剂的潜力。
• Intramolecular Inverse Electron-Demand [4 + 2] Cycloadditions of Ynamides with Pyrimidines: Scope and Density Functional Theory Insights
  作者：Guillaume Duret、Robert Quinlan、Boyang Yin、Rainer E. Martin、Philippe Bisseret、Markus Neuburger、Vincent Gandon、Nicolas Blanchard

  DOI：10.1021/acs.joc.6b02986

  日期：2017.2.3

  prepared in only three steps from commercially available pyrimidines. The key step of this short sequence is a [4 + 2]/retro-[4 + 2] cycloaddition between a pyrimidine and an ynamide, which constitutes the first examples of ynamides behaving as electron-rich dienophiles in [4 + 2] cycloaddition reactions. In addition, running the ihDA/rDA reaction in continuous mode in superheated toluene, to overcome

  从生命科学到催化，4-氨基吡啶通常是化学工业中有价值的支架。我们在这里报告了结构多样的多环稠合和螺-4-氨基吡啶的集合，它们仅需三步即可从市售嘧啶中制备。此短序列的关键步骤是嘧啶和乙酰胺之间的[4 + 2] /复古-[4 + 2]环加成，这构成了乙酰胺中的首个实例，在[4 + 2]环加成中表现为富电子的亲二烯体。反应。此外，与间歇模式相比，在过热的甲苯中以连续模式运行ihDA / rDA反应可克服MW反应有限的可扩展性，从而显着提高产量。最后，
• 2-Anilino-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidine-derived CDK2 inhibitors as anticancer agents: Design, synthesis &amp; evaluation
  作者：Biruk Sintayehu Fanta、Laychiluh Mekonnen、Sunita K.C. Basnet、Theodosia Teo、Jimma Lenjisa、Nishat Z. Khair、Lianmeng Kou、Solomon Tadesse、Matthew J. Sykes、Mingfeng Yu、Shudong Wang

  DOI：10.1016/j.bmc.2023.117158

  日期：2023.2